Các nhóm và cơ chế tác dụng của thuốc kháng nấm

Các thuốc kháng nấm được phân thành một số nhóm nhỏ, được xác định bởi đích phân tử của chúng trong tế bào nấm. Vì nấm là sinh vật nhân chuẩn, các đích tác dụng khả dụng rất ít: ergosterol màng tế bào và quá trình sinh tổng hợp của nó, thành tế bào, và quá trình tổng hợp axit nucleic. Các nhóm thuốc toàn thân chính—polyene, azole, echinocandin và flucytosine (một chất tương tự pyrimidine)—mỗi nhóm tác động lên một trong các đích này.

Definition

Các nhóm thuốc kháng nấm là các loại tác nhân kháng nấm được nhóm lại theo cơ chế phân tử chung: polyene liên kết với ergosterol, azole ức chế tổng hợp ergosterol, echinocandin ức chế tổng hợp glucan thành tế bào, và flucytosine làm gián đoạn quá trình tổng hợp axit nucleic của nấm.

Scope

Chủ đề này bao gồm các nhóm thuốc kháng nấm chính được sử dụng cho các bệnh nhiễm trùng toàn thân và nghiêm trọng, cùng với cơ chế tác dụng của từng loại trên tế bào nấm. Nó giải thích tại sao tập hợp các đích tác dụng lại hẹp và cách cơ chế liên quan đến phổ tác dụng và độc tính. Nó không cung cấp liều lượng, lựa chọn phác đồ hoặc liệu pháp cá thể hóa; đây là những quyết định lâm sàng nằm ngoài phạm vi của mục tham khảo này.

Core questions

• Đích phân tử nào xác định mỗi nhóm thuốc kháng nấm chính?
• Tại sao ergosterol lại là một đích tác dụng trung tâm của thuốc kháng nấm?
• Cơ chế của một tác nhân liên quan như thế nào đến việc nó là kìm nấm hay diệt nấm?

Key concepts

• Ergosterol là sterol màng nấm
• Polyene liên kết với ergosterol màng
• Azole ức chế lanosterol 14-alpha-demethylase (Erg11/Cyp51)
• Echinocandin ức chế beta-1,3-glucan synthase
• Flucytosine và quá trình tổng hợp axit nucleic của nấm
• Hoạt tính kìm nấm so với diệt nấm
• Sự khác biệt về phổ tác dụng giữa nấm men và nấm mốc

Mechanisms

Các polyene như amphotericin B liên kết với ergosterol trong màng tế bào nấm, tạo thành các lỗ hoặc làm gián đoạn tính toàn vẹn của màng và gây rò rỉ các chất bên trong tế bào. Các azole ức chế enzyme cytochrome P450 lanosterol 14-alpha-demethylase (Erg11/Cyp51), ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp ergosterol, khiến màng tích tụ các sterol bất thường và mất chức năng bình thường. Các echinocandin ức chế beta-1,3-glucan synthase, làm cạn kiệt một polysaccharide cấu trúc của thành tế bào nấm và làm suy yếu nó. Flucytosine được hấp thu và chuyển hóa bên trong tế bào nấm thành các chất chuyển hóa gây cản trở quá trình tổng hợp DNA và RNA. Vì mỗi nhóm nhắm vào một cấu trúc riêng biệt, các nhóm khác nhau về phổ tác dụng, về việc chúng chủ yếu là kìm nấm hay diệt nấm, và về độc tính đặc trưng của chúng.

Clinical relevance

Việc nắm rõ đích tác dụng của từng nhóm giải thích sự khác biệt quan sát được về phổ tác dụng (ví dụ, tại sao echinocandin không có hoạt tính chống lại một số loại nấm mốc) và về độc tính, đồng thời là cơ sở cho việc đọc hiểu các thử nghiệm kháng nấm và các cuộc thảo luận về quản lý thuốc kháng nấm. Mục này mô tả các cơ chế và đặc tính của từng nhóm để tham khảo giáo dục và không phải là hướng dẫn lựa chọn hoặc định liều điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Các bệnh nhiễm nấm xâm lấn, đặc biệt là nhiễm nấm Candida và Aspergillus xâm lấn, là những nguyên nhân quan trọng gây bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch và bệnh nhân nặng, và số lượng hạn chế các nhóm thuốc kháng nấm hạn chế các lựa chọn điều trị khi xuất hiện tình trạng kháng thuốc hoặc không dung nạp.

History

Amphotericin B, được giới thiệu vào cuối những năm 1950, từ lâu đã là nền tảng của liệu pháp kháng nấm toàn thân mặc dù có độc tính. Các azole đã mở rộng các lựa chọn đường uống và ít độc hơn từ những năm 1980 trở đi, và các echinocandin đã bổ sung một nhóm nhắm vào thành tế bào vào khoảng đầu thế kỷ, tạo ra ba trụ cột có cơ chế tác dụng khác biệt trong liệu pháp kháng nấm toàn thân.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

Tại sao rất nhiều thuốc kháng nấm nhắm vào ergosterol?

Ergosterol là sterol chính của màng nấm và không có đối tác chính xác trong tế bào người (sử dụng cholesterol), vì vậy việc liên kết với nó hoặc ngăn chặn quá trình tổng hợp của nó mang lại một mức độ độc tính chọn lọc khó đạt được ở những nơi khác trong một mầm bệnh nhân chuẩn.

Echinocandin nhắm vào đích gì mà các nhóm khác không nhắm vào?

Echinocandin ức chế tổng hợp beta-1,3-glucan, một thành phần cấu trúc của thành tế bào nấm không có trong tế bào người, làm cho thành tế bào trở thành đích tác dụng đặc trưng của nhóm này.