Thuốc kháng nấm Polyene và Echinocandin

Polyene và echinocandin là hai nhóm thuốc kháng nấm được phân loại dựa trên vị trí tác động lên tế bào nấm. Các polyene như amphotericin B tấn công màng tế bào nấm bằng cách liên kết với sterol của nó, trong khi các echinocandin như caspofungin tấn công thành tế bào nấm bằng cách ngăn chặn quá trình tổng hợp glucan. Cả hai đều có tác dụng diệt nấm phổ rộng chống lại các tác nhân gây bệnh quan trọng, và cùng với nhau, chúng bổ sung cho các azole ức chế tổng hợp màng.

Definition

Thuốc kháng nấm polyene là các hợp chất macrolide lưỡng tính, điển hình là amphotericin B, liên kết với ergosterol trong màng tế bào nấm và tạo thành các lỗ hoặc làm gián đoạn màng; thuốc kháng nấm echinocandin là các lipopeptide ức chế không cạnh tranh beta-(1,3)-glucan synthase, ngăn chặn quá trình tổng hợp một polymer thiết yếu của thành tế bào nấm.

Scope

Mục này bao gồm hai nhóm thuốc này song song: cơ chế liên kết ergosterol và phá vỡ màng của polyene, cơ chế ức chế beta-(1,3)-glucan synthase của echinocandin, các hồ sơ độc tính tương phản, và sự đề kháng tương đối hạn chế nhưng khác biệt mà mỗi nhóm phải đối mặt. Đây là một mô tả tham khảo và không phải là hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Việc liên kết sterol màng làm chết tế bào nấm như thế nào?
• Tại sao việc nhắm mục tiêu vào thành tế bào lại mang lại cho echinocandin một hồ sơ độc tính thuận lợi?
• Điều gì giải thích phổ hoạt động rộng nhưng độc tính đáng kể của amphotericin B?
• Tại sao sự đề kháng mắc phải với các nhóm này tương đối hiếm gặp, và nó phát sinh như thế nào khi xảy ra?

Key concepts

• Liên kết Ergosterol của polyene
• Sự hình thành lỗ màng và rò rỉ
• Ức chế Beta-(1,3)-glucan synthase (FKS)
• Nhắm mục tiêu thành tế bào so với màng tế bào
• Hoạt tính diệt nấm
• Độc tính trên thận của Amphotericin B và các công thức lipid
• Sự đề kháng echinocandin qua trung gian đột biến FKS

Mechanisms

Polyene là các phân tử lưỡng tính xen kẽ vào màng tế bào nấm bằng cách liên kết ergosterol; mô hình cổ điển cho rằng chúng tập hợp thành các lỗ gây rò rỉ ion và các phân tử nhỏ, làm chết tế bào, và các cơ chế oxy hóa bổ sung cũng đã được đề xuất. Ái lực tương đối của chúng đối với ergosterol hơn sterol cholesterol của con người là cơ sở cho tính chọn lọc của chúng, nhưng sự trùng lặp này góp phần vào độc tính đối với vật chủ, đặc biệt là độc tính trên thận, mà các công thức lipid đã được phát triển để giảm thiểu (Lewis, 2011). Echinocandin tác động lên thành tế bào: chúng ức chế không cạnh tranh beta-(1,3)-glucan synthase, làm cạn kiệt một polymer thành chịu tải và gây mất ổn định thẩm thấu và chết tế bào, một hành động chỉ giới hạn ở nấm vì tế bào động vật có vú thiếu enzyme này (Denning, 2003). Sự đề kháng với cả hai nhóm tương đối hạn chế; sự đề kháng echinocandin, khi xảy ra, chủ yếu do các đột biến trong gen FKS mã hóa mục tiêu glucan-synthase.

Clinical relevance

Amphotericin B và các echinocandin là các tác nhân tham chiếu cho các bệnh nhiễm nấm xâm lấn nghiêm trọng, và cả hai đều đóng vai trò nổi bật trong cách nghiên cứu và quản lý bệnh nấm Candida và các bệnh nấm sâu khác (Pappas et al., 2009). Sự tương phản giữa phổ hoạt động rộng nhưng độc tính cao hơn của amphotericin B và độ an toàn thuận lợi nhưng phổ hẹp hơn của echinocandin là một điểm giảng dạy thường xuyên. Mục này mô tả các nhóm thuốc và cơ chế của chúng và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị hoặc liều lượng cá nhân.

Epidemiology

Sự đề kháng mắc phải với polyene rất hiếm, điều này đã giữ cho amphotericin B trở thành một tác nhân bền vững mặc dù đã được sử dụng hàng thập kỷ; sự đề kháng echinocandin vẫn còn hiếm gặp nói chung nhưng đã được báo cáo, đặc biệt ở một số loài Candida dưới áp lực chọn lọc, và được theo dõi như một phần của giám sát đề kháng. Sự khan hiếm tương đối của đề kháng là một trong những lý do các nhóm này được coi là tác nhân dự trữ có giá trị.

History

Amphotericin B, được giới thiệu vào cuối những năm 1950, trong nhiều thập kỷ là trụ cột của liệu pháp kháng nấm toàn thân và vẫn là một tiêu chuẩn cho hoạt động phổ rộng, với các công thức lipid sau này được phát triển để giảm độc tính của nó. Các echinocandin xuất hiện vào khoảng đầu thế kỷ XXI như nhóm thuốc kháng nấm mới đầu tiên trong nhiều năm nhắm mục tiêu vào thành tế bào thay vì màng, một sự phát triển được Denning (2003) đánh giá.

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Polyene và echinocandin khác nhau như thế nào về mục tiêu tác động?

Polyene như amphotericin B nhắm mục tiêu vào màng tế bào nấm bằng cách liên kết với sterol của nó, ergosterol, và phá vỡ màng. Echinocandin như caspofungin nhắm mục tiêu vào thành tế bào nấm bằng cách ức chế beta-(1,3)-glucan synthase. Một loại tác động lên màng, loại kia tác động lên thành tế bào.

Tại sao echinocandin được coi là tương đối dung nạp tốt?

Enzyme mục tiêu của chúng, beta-(1,3)-glucan synthase, xây dựng một polymer được tìm thấy trong thành tế bào nấm nhưng không có trong tế bào người, vì vậy thuốc có ít tác động lên vật chủ. Tính đặc hiệu thành tế bào này mang lại cho nhóm thuốc một hồ sơ độc tính nhìn chung thuận lợi so với amphotericin B.