Dược động học và độc tính của thuốc kháng nấm

Dược động học của thuốc kháng nấm mô tả cách cơ thể hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc kháng nấm, trong khi độc tính mô tả những tác hại mà các tác nhân này có thể gây ra cho vật chủ. Hai yếu tố này có mối liên hệ chặt chẽ: những điểm tương đồng về tế bào nhân thực khiến nấm khó bị nhắm mục tiêu chọn lọc cũng là nguyên nhân khiến một số thuốc kháng nấm dễ gây độc cho vật chủ và có sự biến thiên lớn về nồng độ thuốc trong cơ thể.

Definition

Dược động học của thuốc kháng nấm là nghiên cứu định lượng về diễn biến thời gian hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc kháng nấm trong cơ thể; độc tính của thuốc kháng nấm đề cập đến các tác dụng phụ mà các tác nhân này gây ra trên mô vật chủ, những yếu tố này cùng nhau hạn chế cách thức sử dụng thuốc.

Scope

Mục này bao gồm cách thức đường dùng, sinh khả dụng đường uống, phân bố mô, chuyển hóa và thải trừ khác nhau giữa các nhóm thuốc kháng nấm, lý do tại sao theo dõi nồng độ thuốc điều trị được sử dụng cho một số tác nhân, và các độc tính đặc trưng cũng như tương tác thuốc của mỗi nhóm. Đây là mô tả tham khảo về dược lý học thuốc kháng nấm và không phải là hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn.

Core questions

• Đường dùng thuốc ảnh hưởng như thế nào đến nồng độ thuốc kháng nấm?
• Tại sao sự hấp thu đường uống lại thay đổi đối với một số triazole?
• Những tác nhân nào cần theo dõi nồng độ thuốc điều trị và tại sao?
• Những độc tính và tương tác đặc trưng nào xác định mỗi nhóm?

Key concepts

• Đường dùng (tiêm tĩnh mạch, uống, tại chỗ)
• Sinh khả dụng đường uống và ảnh hưởng của thức ăn/pH
• Sự thâm nhập vào mô và hệ thần kinh trung ương
• Chuyển hóa ở gan và tương tác cytochrome-P450
• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị
• Các chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD)
• Độc tính trên thận và độc tính trên gan
• Các công thức lipid để giảm độc tính

Mechanisms

Các nhóm thuốc kháng nấm khác nhau rõ rệt về dược lý học, như được tóm tắt bởi Lewis (2011). Amphotericin B được dùng đường tĩnh mạch, phân bố rộng rãi và nổi tiếng nhất với độc tính trên thận liên quan đến liều lượng và các phản ứng truyền dịch, những độc tính mà các công thức lipid được thiết kế để giảm bớt. Các triazole khác nhau về sinh khả dụng đường uống — một số phụ thuộc vào độ axit dạ dày hoặc thức ăn, và nồng độ thuốc có thể không ổn định — và được chuyển hóa bởi, cũng như ức chế, các enzyme cytochrome-P450 ở gan, tạo ra các tương tác thuốc quan trọng trên lâm sàng và là cơ sở cho việc theo dõi nồng độ thuốc điều trị với một số tác nhân (Sheehan et al., 1999). Flucytosine được thải trừ qua thận và thâm nhập tốt vào các mô bao gồm hệ thần kinh trung ương nhưng có thể gây suy tủy ở nồng độ cao. Các echinocandin được dùng đường tĩnh mạch, hấp thu đường uống hạn chế, không phải là cơ chất chính của cytochrome-P450, và nhìn chung được dung nạp tốt (Denning, 2003). Liên kết nồng độ thuốc với hiệu quả, các chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) mô tả liệu hoạt động có theo dõi nồng độ đỉnh, tổng nồng độ thuốc, hay thời gian trên ngưỡng đối với mỗi nhóm.

Clinical relevance

Sự khác biệt về dược động học giải thích tại sao một số thuốc kháng nấm chỉ được dành cho đường tĩnh mạch, tại sao việc theo dõi nồng độ thuốc được áp dụng cho một số triazole, và tại sao độc tính và tương tác có ảnh hưởng lớn đến cách thức nghiên cứu và quản lý các loại thuốc này (Pappas et al., 2009). Mục này mô tả dược lý học của các nhóm ở cấp độ khái niệm; nó không cung cấp liều lượng, ngưỡng theo dõi hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

History

Dược lý học thuốc kháng nấm đã phát triển khi các nhóm thuốc tích lũy: độc tính của amphotericin B đã thúc đẩy hàng thập kỷ nghiên cứu về các công thức lipid an toàn hơn và thực hành truyền dịch, các triazole đã giới thiệu các chủ đề trung tâm về hấp thu đường uống biến đổi và tương tác cytochrome-P450, và các echinocandin đã bổ sung một nhóm với hồ sơ tương đối đơn giản, thuận lợi. Sự tổng hợp các khía cạnh này thành một dược lý học mạch lạc được phản ánh trong các đánh giá như Lewis (2011).

Debates

Khi nào thì việc theo dõi nồng độ thuốc điều trị triazole được đảm bảo?

Vì nồng độ triazole có thể thay đổi rộng rãi giữa các bệnh nhân và cả việc thiếu hoặc quá liều đều gây ra hậu quả, giá trị, mục tiêu và việc sử dụng thường quy theo dõi nồng độ thuốc điều trị cho các tác nhân như voriconazole và itraconazole vẫn còn đang được tranh luận.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

Tại sao amphotericin B được dùng đường tĩnh mạch thay vì đường uống?

Amphotericin B được hấp thu rất kém từ đường tiêu hóa, vì vậy việc dùng đường uống không đạt được nồng độ thuốc toàn thân cần thiết để điều trị nhiễm trùng xâm lấn. Đối với bệnh toàn thân, thuốc được dùng đường tĩnh mạch, trong khi các dạng uống chỉ có tác dụng tại chỗ trong ruột.

Tại sao một số thuốc kháng nấm cần theo dõi nồng độ thuốc điều trị?

Một số triazole có sự hấp thu và chuyển hóa thay đổi, vì vậy nồng độ thuốc đạt được có thể khác nhau rất nhiều giữa các cá thể. Việc đo nồng độ thuốc giúp liên hệ nồng độ đó với sự biến thiên rộng giữa các bệnh nhân, đó là lý do tại sao việc theo dõi được thảo luận cho các tác nhân như voriconazole và itraconazole. Đây là một khái niệm chung, không phải lời khuyên về liều lượng.