Chất chủ vận một phần, hiệu quả và hoạt tính nội tại

Chất chủ vận một phần là một phối tử kích hoạt thụ thể nhưng, ngay cả khi chiếm giữ hoàn toàn, vẫn tạo ra phản ứng nhỏ hơn mức tối đa của hệ thống. Các chất chủ vận một phần nằm giữa các chất chủ vận hoàn toàn và các chất đối kháng trên thang hiệu quả, và trong lịch sử được mô tả bằng hoạt tính nội tại của chúng — tỷ lệ giữa tác dụng tối đa của chúng với tác dụng của một chất chủ vận hoàn toàn. Một đặc điểm khác biệt là, khi có mặt một chất chủ vận hoàn toàn, một chất chủ vận một phần có thể làm giảm phản ứng tổng thể, hoạt động như một chất đối kháng chức năng.

Definition

Chất chủ vận một phần là một phối tử mà phản ứng tối đa có thể đạt được của nó thấp hơn mức tối đa của hệ thống ngay cả khi thụ thể được chiếm giữ hoàn toàn, phản ánh một hiệu quả nội tại dương nhưng thấp hơn so với chất chủ vận hoàn toàn; hoạt tính nội tại trong lịch sử đã thể hiện điều này dưới dạng tỷ lệ giữa tác dụng tối đa của phối tử với tác dụng của một chất chủ vận hoàn toàn tham chiếu.

Scope

Chủ đề này bao gồm định nghĩa về chất chủ vận một phần, khái niệm cổ điển về hoạt tính nội tại, thông số hiện đại về hiệu quả và hành vi chủ vận-đối kháng kép của các chất chủ vận một phần. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận trong dược lực học và không đề cập đến việc lựa chọn hoặc liều lượng thuốc.

Core questions

• Điều gì phân biệt chất chủ vận một phần với chất chủ vận hoàn toàn và với chất đối kháng?
• Các khái niệm 'hoạt tính nội tại' cổ điển và 'hiệu quả' hiện đại khác nhau như thế nào?
• Tại sao một chất chủ vận một phần có thể làm giảm phản ứng khi có mặt một chất chủ vận hoàn toàn?
• Dự trữ thụ thể ảnh hưởng như thế nào đến việc một phối tử xuất hiện là hoàn toàn hay một phần?

Key concepts

• Hoạt tính nội tại
• Hiệu quả nội tại
• Emax dưới mức tối đa / hiệu ứng trần
• Chất chủ vận một phần như chất đối kháng chức năng
• Thang hiệu quả
• Sự phụ thuộc vào hệ thống (dự trữ)

Key theories

Hiệu quả và hoạt tính nội tại

Hoạt tính nội tại của Ariens (một thuật ngữ tỷ lệ điều chỉnh tác dụng tối đa) và hiệu quả của Stephenson (một thuộc tính của phức hợp thuốc-thụ thể) đã định nghĩa lại chủ vận một phần như một thuộc tính được phân cấp; cách sử dụng hiện đại coi hiệu quả là thông số đặt các phối tử trên một thang liên tục từ chất chủ vận hoàn toàn đến chất đối vận ngược.

Mô hình hoạt động (Black-Leff)

Biểu thị một chất chủ vận một phần có tỷ lệ chuyển đổi trung gian, do đó đường cong nồng độ-phản ứng của nó bão hòa dưới mức tối đa của mô ngay cả khi chiếm giữ hoàn toàn.

Mechanisms

Chất chủ vận một phần liên kết và kích hoạt thụ thể nhưng ổn định trạng thái hoạt động kém hiệu quả hơn chất chủ vận hoàn toàn, do đó tỷ lệ thụ thể ở dạng hoạt động, và do đó phản ứng tối đa, thấp hơn. Bởi vì phản ứng đạt đến mức trần dưới mức tối đa của hệ thống ngay cả ở nồng độ bão hòa, một chất chủ vận một phần không thể thay thế hoàn toàn cho một chất chủ vận hoàn toàn. Khi một chất chủ vận hoàn toàn cũng có mặt và các thụ thể bị hạn chế, chất chủ vận một phần cạnh tranh để chiếm giữ và thay thế liên kết hiệu quả cao bằng liên kết hiệu quả thấp hơn, làm giảm phản ứng ròng — cơ sở của sự đối kháng chức năng (rõ ràng) của nó. Việc một phối tử nhất định biểu hiện là hoàn toàn hay một phần cũng phụ thuộc vào dự trữ thụ thể của mô: trong một hệ thống được khuếch đại cao, một phối tử có hiệu quả vừa phải có thể xuất hiện gần như hoàn toàn, trong khi trong một hệ thống có ít dự trữ, cùng một phối tử xuất hiện rõ ràng là một phần.

Clinical relevance

Chủ vận một phần là cơ sở cho hành vi của một số nhóm thuốc quan trọng và giải thích các đặc điểm đặc trưng như giới hạn tác dụng và khả năng kích thích hoặc làm giảm phản ứng tùy thuộc vào mức độ hiện có của chất chủ vận nội sinh. Mục này là tài liệu tham khảo về cách định nghĩa và định lượng tác dụng của chất chủ vận một phần; nó không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị hoặc liều lượng cá nhân.

Evidence & guidelines

Các thuật ngữ chất chủ vận một phần, hiệu quả và hoạt tính nội tại được sử dụng ở đây tuân theo các khuyến nghị của IUPHAR về các thuật ngữ và ký hiệu trong dược lý học định lượng.

History

Ý tưởng rằng các chất chủ vận khác nhau về mức tối đa mà chúng có thể tạo ra xuất phát từ khái niệm hoạt tính nội tại của Ariens (1954) và khái niệm hiệu quả của Stephenson (1956), đã tách biệt cường độ kích hoạt thụ thể khỏi ái lực liên kết. Mô hình hoạt động của Black và Leff (1983) sau đó đã đưa ra dạng định lượng cho chủ vận một phần như một thông số hiệu quả trung gian, và các mô hình trạng thái thụ thể tiếp theo đã liên kết nó với tỷ lệ các thụ thể được ổn định ở dạng hoạt động.

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

Tại sao một chất chủ vận một phần lại có 'giới hạn' về tác dụng của nó?

Bởi vì hiệu quả nội tại của nó thấp hơn so với chất chủ vận hoàn toàn, nó không thể thúc đẩy hệ thống thụ thể đạt đến mức tối đa, do đó phản ứng ổn định dưới mức tối đa của hệ thống ngay cả khi mọi thụ thể đều được chiếm giữ.

Làm thế nào cùng một loại thuốc có thể hoạt động như cả chất chủ vận và chất đối kháng?

Bản thân một chất chủ vận một phần tạo ra phản ứng dưới mức tối đa. Khi một chất chủ vận hoàn toàn cũng có mặt, chất chủ vận một phần cạnh tranh các thụ thể và làm giảm phản ứng tổng thể, do đó nó hoạt động như một chất đối kháng chức năng trong bối cảnh đó.