Đối kháng cạnh tranh và đối kháng thuận nghịch

Chất đối kháng cạnh tranh liên kết thuận nghịch với cùng một vị trí với chất chủ vận nhưng không có hiệu quả riêng, do đó nó không tạo ra phản ứng nào mà thay vào đó ngăn chặn chất chủ vận bằng cách cạnh tranh vị trí liên kết. Đặc điểm nổi bật của nó là sự dịch chuyển song song, sang phải của đường cong nồng độ-phản ứng của chất chủ vận mà có thể được khắc phục (vượt qua) bằng cách tăng nồng độ chất chủ vận. Phân tích Schild biến sự dịch chuyển này thành một ước tính định lượng về ái lực của chất đối kháng.

Definition

Chất đối kháng cạnh tranh là một phối tử liên kết thuận nghịch với vị trí liên kết của chất chủ vận với ái lực nhưng hiệu quả bằng không, làm giảm tác dụng của chất chủ vận bằng cách chiếm giữ các thụ thể; vì chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh cùng một vị trí, sự đối kháng có thể khắc phục được, làm dịch chuyển đường cong nồng độ-phản ứng của chất chủ vận sang phải một cách song song mà không làm giảm cực đại của nó.

Scope

Chủ đề này bao gồm đối kháng cạnh tranh thuận nghịch, sự dịch chuyển sang phải có thể khắc phục được của đường cong chất chủ vận, phương trình Schild và pA2 như các thước đo ái lực của chất đối kháng, và sự tương phản với đối kháng không cạnh tranh (không thể khắc phục). Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận trong dược lực học và không đề cập đến việc lựa chọn thuốc hoặc liều lượng.

Core questions

• Làm thế nào một chất đối kháng cạnh tranh làm giảm tác dụng của chất chủ vận mà không tự tạo ra phản ứng?
• Tại sao đối kháng cạnh tranh được mô tả là 'có thể khắc phục được', và sự dịch chuyển song song sang phải có ý nghĩa gì?
• Phân tích Schild ước tính ái lực của chất đối kháng từ tỷ lệ liều như thế nào?
• Đối kháng cạnh tranh thuận nghịch khác với đối kháng không cạnh tranh hoặc không thuận nghịch như thế nào?

Key concepts

• Liên kết cạnh tranh thuận nghịch
• Đối kháng có thể khắc phục (không thể khắc phục khi không thuận nghịch)
• Sự dịch chuyển song song sang phải của đường cong chất chủ vận
• Tỷ lệ liều
• Phương trình Schild và pA2
• Hiệu quả bằng không của một chất đối kháng trung tính

Key theories

Phân tích Schild

Liên quan tỷ lệ liều (hệ số mà nồng độ chất chủ vận phải tăng lên để phục hồi phản ứng ban đầu) với nồng độ chất đối kháng; biểu đồ Schild cho ra pA2, một ước tính về ái lực của chất đối kháng cạnh tranh, và một độ dốc gần bằng một hỗ trợ đối kháng cạnh tranh đơn giản.

Mechanisms

Vì chất đối kháng cạnh tranh liên kết cùng một vị trí với chất chủ vận và không có hiệu quả, sự hiện diện của nó làm giảm tỷ lệ thụ thể có sẵn cho chất chủ vận ở bất kỳ nồng độ chất chủ vận nào. Tăng nồng độ chất chủ vận sẽ phục hồi sự chiếm giữ và phản ứng ban đầu, do đó sự đối kháng có thể khắc phục được và đường cong nồng độ-phản ứng của chất chủ vận dịch chuyển sang phải một cách song song, với cực đại của nó được bảo toàn. Độ lớn của sự dịch chuyển, được biểu thị bằng tỷ lệ liều, chỉ phụ thuộc vào nồng độ chất đối kháng và ái lực của nó. Arunlakshana và Schild đã chỉ ra rằng việc vẽ biểu đồ logarit của tỷ lệ liều trừ đi một so với logarit của nồng độ chất đối kháng sẽ cho một đường thẳng mà giao điểm của nó (pA2) ước tính hằng số phân ly cân bằng của chất đối kháng, với điều kiện liên kết là thuận nghịch và ở trạng thái cân bằng. Nếu chất đối kháng liên kết không thuận nghịch một cách hiệu quả hoặc với một vị trí riêng biệt, cực đại sẽ bị giảm và mối quan hệ Schild đơn giản không còn đúng nữa.

Clinical relevance

Sự phong tỏa cạnh tranh, thuận nghịch là cơ chế mà nhiều chất đối kháng thụ thể hoạt động, và bản chất có thể khắc phục được của nó giải thích tại sao tác dụng của chúng về nguyên tắc có thể được khắc phục bằng nồng độ cao hơn của chất chủ vận nội sinh hoặc ngoại sinh. Mục này là tài liệu tham khảo về cách đặc trưng và định lượng sự đối kháng; nó không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị hoặc liều lượng cá nhân.

Evidence & guidelines

Các định nghĩa về chất đối kháng cạnh tranh, pA2 và các thuật ngữ ái lực liên quan được sử dụng ở đây tuân theo các khuyến nghị của IUPHAR về các thuật ngữ và ký hiệu trong dược lý học định lượng.

History

Phân tích định lượng về đối kháng cạnh tranh được Gaddum và Schild thiết lập vào giữa thế kỷ XX, đỉnh điểm là bài báo của Arunlakshana và Schild (1959) đã giới thiệu phương pháp tỷ lệ liều và thước đo pA2. Phân tích Schild trở thành công cụ tiêu chuẩn để phân loại các chất đối kháng và ước tính ái lực của chúng, và sự phân biệt giữa đối kháng cạnh tranh có thể khắc phục và đối kháng không cạnh tranh không thể khắc phục đã trở thành một kiến thức cơ bản của dược lý học thụ thể.

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

Đối kháng cạnh tranh 'có thể khắc phục được' có nghĩa là gì?

Vì chất đối kháng và chất chủ vận cạnh tranh cùng một vị trí liên kết thuận nghịch, việc thêm đủ chất chủ vận có thể vượt qua chất đối kháng và phục hồi hoàn toàn phản ứng tối đa; đường cong chất chủ vận dịch chuyển sang phải nhưng cực đại của nó không thay đổi.

Phân tích Schild đo lường điều gì?

Nó sử dụng tỷ lệ liều (nồng độ chất chủ vận phải tăng bao nhiêu để vượt qua chất đối kháng) để ước tính ái lực của chất đối kháng, được tóm tắt là pA2; độ dốc Schild gần bằng một cho thấy đối kháng cạnh tranh đơn giản.