Chất chủ vận nghịch đảo và hoạt động nền (cấu thành)

Một số thụ thể có mức độ hoạt động nhất định ngay cả khi không có phối tử nào liên kết — chúng có hoạt động nền, hay hoạt động cấu thành. Chất chủ vận nghịch đảo là một phối tử liên kết với thụ thể như vậy và làm giảm hoạt động nền này xuống dưới mức khi không có phối tử, trái ngược với chất đối kháng trung tính, chất này liên kết mà không làm thay đổi hoạt động nền. Do đó, tính chủ vận nghịch đảo được mô tả là hiệu quả âm, và nó chỉ có thể phát hiện được trong các hệ thống mà thụ thể có hoạt động cấu thành có thể đo lường được.

Definition

Chất chủ vận nghịch đảo là một phối tử liên kết với thụ thể hoạt động cấu thành và làm giảm tín hiệu nền của nó xuống dưới mức được thấy khi không có phối tử, phản ánh hiệu quả âm; nó được phân biệt với chất đối kháng trung tính, chất này liên kết với ái lực nhưng không làm thay đổi hoạt động cấu thành.

Scope

Chủ đề này bao gồm hoạt động thụ thể cấu thành (nền), định nghĩa tính chủ vận nghịch đảo là hiệu quả âm, sự phân biệt thực nghiệm của nó với tính đối kháng trung tính, và cách giải thích của nó thông qua các mô hình hai trạng thái và mô hình cấu hình của sự hoạt hóa thụ thể. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận trong dược lực học và không đề cập đến việc lựa chọn hoặc liều lượng thuốc.

Core questions

• Hoạt động thụ thể cấu thành (nền) là gì, và nó được đo lường như thế nào?
• Chất chủ vận nghịch đảo khác với chất đối kháng trung tính như thế nào?
• 'Hiệu quả âm' có nghĩa là gì?
• Tại sao một phối tử được phân loại là chất đối kháng lại có thể hoạt động như một chất chủ vận nghịch đảo trong một hệ thống hoạt động cấu thành?

Key concepts

• Hoạt động cấu thành (nền)
• Hiệu quả âm
• Chất chủ vận nghịch đảo so với chất đối kháng trung tính
• Cân bằng trạng thái thụ thể (hoạt động/không hoạt động)
• Phát hiện đòi hỏi tín hiệu nền có thể đo lường được
• Sự phụ thuộc vào ngữ cảnh của phân loại chất đối kháng

Key theories

Mô hình thụ thể hai trạng thái (cấu hình)

Coi thụ thể tồn tại trong trạng thái cân bằng giữa trạng thái không hoạt động và trạng thái hoạt động; hoạt động nền phản ánh sự hình thành trạng thái hoạt động tự phát, các chất chủ vận ổn định trạng thái hoạt động, các chất đối kháng trung tính liên kết cả hai trạng thái như nhau, và các chất chủ vận nghịch đảo ưu tiên ổn định trạng thái không hoạt động, làm giảm tín hiệu nền.

Mechanisms

Nếu một quần thể thụ thể tự phát chuyển sang cấu hình hoạt động khi không có phối tử, nó sẽ tạo ra một tín hiệu nền (cấu thành). Một phối tử liên kết ưu tiên và ổn định cấu hình không hoạt động sẽ làm dịch chuyển cân bằng ra khỏi trạng thái hoạt động, làm giảm tín hiệu xuống dưới mức nền; đây là tính chủ vận nghịch đảo, chính thức là một hiệu quả âm. Ngược lại, một chất đối kháng trung tính liên kết với cả trạng thái hoạt động và không hoạt động với ái lực như nhau, vì vậy nó không làm dịch chuyển cân bằng và giữ hoạt động nền không đổi trong khi vẫn ngăn chặn các chất chủ vận. Costa và Herz đã chứng minh hoạt tính nội tại âm trực tiếp tại các thụ thể cặp đôi G-protein, và các mô hình cấu hình của sự hoạt hóa thụ thể, như đã được xem xét đối với GPCR, giải thích toàn bộ sự liên tục từ chất chủ vận hoàn toàn qua chất đối kháng trung tính đến chất chủ vận nghịch đảo. Bởi vì tính chủ vận nghịch đảo được định nghĩa tương đối so với mức nền, nó chỉ có thể được quan sát khi hoạt động cấu thành đáng kể; trong các hệ thống có ít hoạt động nền, chất chủ vận nghịch đảo và chất đối kháng trung tính không thể phân biệt được bằng thực nghiệm.

Clinical relevance

Việc nhận ra rằng nhiều phối tử trước đây được phân loại là chất đối kháng thực chất là chất chủ vận nghịch đảo đã tinh chỉnh sự hiểu biết về cách các loại thuốc nhắm mục tiêu thụ thể hoạt động, đặc biệt là khi các thụ thể thể hiện hoạt động cấu thành. Mục này là tài liệu tham khảo về cách định nghĩa và phát hiện tính chủ vận nghịch đảo; nó không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị hoặc liều lượng cá nhân.

Evidence & guidelines

Các định nghĩa về chất chủ vận nghịch đảo, hoạt động cấu thành và hiệu quả âm được sử dụng ở đây tuân theo các khuyến nghị của IUPHAR về các thuật ngữ và ký hiệu trong dược lý định lượng.

History

Hoạt động thụ thể cấu thành và tính chủ vận nghịch đảo đã trở nên nổi bật nhờ sự chứng minh của Costa và Herz (1989) về hoạt tính nội tại âm tại các thụ thể opioid, tiếp theo là công trình nghiên cứu về các thụ thể cặp đôi G-protein đột biến và kiểu hoang dã hoạt động cấu thành. Những phát hiện này đã lật đổ sự phân đôi đơn giản giữa chất chủ vận-chất đối kháng và thúc đẩy các mô hình cấu hình hai trạng thái và đa trạng thái trong đó hiệu quả bao gồm các giá trị dương, không và âm.

Key figures

• Tommaso Costa
• Albert Herz
• Terry Kenakin
• Brian K. Kobilka
• Richard R. Neubig

Seminal works

• costa-herz-1989
• kobilka-2007
• neubig-2003

Frequently asked questions

Chất chủ vận nghịch đảo khác với chất đối kháng thông thường (trung tính) như thế nào?

Chất đối kháng trung tính ngăn chặn các chất chủ vận mà không làm thay đổi hoạt động nền của thụ thể, trong khi chất chủ vận nghịch đảo làm giảm hoạt động nền đó xuống dưới mức khi không có phối tử. Sự khác biệt này chỉ có thể quan sát được khi thụ thể có hoạt động cấu thành.

‘Hiệu quả âm’ có nghĩa là gì?

Nó có nghĩa là phối tử không chỉ không kích hoạt thụ thể mà còn chủ động làm giảm tín hiệu tự phát (cấu thành) của nó, đặt nó dưới các chất đối kháng trung tính trên thang hiệu quả.