Chủ vận, đối vận và hiệu quả
Chủ vận (agonism), đối vận (antagonism) và hiệu quả (efficacy) là những khái niệm cốt lõi mô tả tác dụng của một loại thuốc sau khi nó gắn vào thụ thể. Ái lực (affinity) chi phối việc phối tử (ligand) có gắn kết hay không; hiệu quả chi phối những gì xảy ra tiếp theo — liệu sự gắn kết có kích hoạt thụ thể (chủ vận), kích hoạt một phần (chủ vận một phần), ngăn chặn hoạt động của các phối tử khác (đối vận) hay ức chế hoạt động cấu thành (chủ vận nghịch đảo) hay không. Lĩnh vực này tập hợp các thuật ngữ và khuôn khổ định lượng mà dược lý học sử dụng để phân loại tác dụng của thuốc tại các thụ thể.
Definition
Chủ vận là đặc tính của một phối tử kích hoạt thụ thể để tạo ra một đáp ứng; đối vận là đặc tính của một phối tử chiếm giữ hoặc điều chỉnh thụ thể mà không kích hoạt nó, do đó làm giảm tác dụng của các chất chủ vận; và hiệu quả là thông số định lượng khả năng của một phối tử đã gắn kết để thay đổi hành vi của thụ thể, phân biệt các chất chủ vận (hiệu quả dương tính) với các chất đối vận trung tính (hiệu quả bằng không) và các chất chủ vận nghịch đảo (hiệu quả âm tính).
Scope
Lĩnh vực này định hướng người đọc về toàn bộ phổ tác dụng của thuốc qua trung gian thụ thể: các chất chủ vận hoàn toàn và một phần, các chất đối vận cạnh tranh và các loại khác, các chất chủ vận nghịch đảo tác động lên các thụ thể hoạt động cấu thành, và sự công nhận hiện đại rằng một thụ thể duy nhất có thể được điều khiển theo các kết quả tín hiệu khác nhau (chủ vận thiên vị). Đây là một tài liệu tham khảo về khái niệm và phương pháp luận trong dược lực học, không phải là hướng dẫn lựa chọn hoặc định liều thuốc.
Sub-topics
Core questions
- Điều gì phân biệt ái lực với hiệu quả trong việc mô tả tương tác thuốc-thụ thể?
- Làm thế nào các chất chủ vận, đối vận và chủ vận nghịch đảo được phân loại dọc theo một chuỗi liên tục hiệu quả duy nhất?
- Mô hình hoạt động liên hệ đáp ứng quan sát được với mối quan hệ nồng độ-tác dụng của chất chủ vận cơ bản như thế nào?
- Tại sao cùng một thụ thể có thể tạo ra các đáp ứng khác nhau tùy thuộc vào phối tử nào kích hoạt nó?
Key concepts
- Ái lực so với hiệu quả
- Hoạt tính nội tại
- Chất chủ vận hoàn toàn
- Chất chủ vận một phần
- Chất đối vận cạnh tranh
- Chất chủ vận nghịch đảo
- Hoạt động thụ thể cấu thành (cơ bản)
- Chủ vận thiên vị / chọn lọc chức năng
- Thụ thể dự trữ và dự trữ thụ thể
Key theories
- Mô hình hoạt động (Black-Leff) của chủ vận
- Liên hệ đáp ứng mô quan sát được với nồng độ chất chủ vận thông qua một hằng số ái lực và một thuật ngữ hiệu quả (tỷ lệ chuyển đổi), tách biệt các đặc tính đặc trưng của thuốc khỏi các yếu tố phụ thuộc hệ thống và cung cấp cơ sở định lượng để so sánh các chất chủ vận.
- Sự phân biệt ái lực-hiệu quả
- Coi sự gắn kết (ái lực) và hậu quả của sự gắn kết (hiệu quả) là các thông số tách biệt về mặt logic, cho phép các phối tử có ái lực tương tự có thể khác nhau đáng kể về đáp ứng mà chúng tạo ra.
Mechanisms
Tác dụng của thuốc tại thụ thể thường được phân tách thành hai bước: gắn kết, được chi phối bởi ái lực, và sự thay đổi trạng thái thụ thể mà sự gắn kết gây ra, được chi phối bởi hiệu quả. Một chất chủ vận hoàn toàn tạo ra đáp ứng tối đa mà một hệ thống có thể tạo ra; một chất chủ vận một phần tạo ra đáp ứng dưới mức tối đa ngay cả khi chiếm giữ hoàn toàn; một chất đối vận trung tính gắn kết mà không làm thay đổi hoạt động của thụ thể và ngăn chặn các chất chủ vận; và một chất chủ vận nghịch đảo làm giảm tín hiệu thụ thể xuống dưới mức cơ bản không gắn kết (cấu thành) của nó. Mô hình hoạt động của Black và Leff chính thức hóa cách đáp ứng quan sát được liên quan đến sự chiếm giữ thông qua một thuật ngữ hiệu quả, trong khi các công trình sau này đã nhận ra rằng các phối tử có thể ổn định các cấu hình hoạt động riêng biệt, do đó hiệu quả không phải là một con số duy nhất mà có thể khác nhau trên một số con đường mà thụ thể liên kết.
Clinical relevance
Những khái niệm này là cơ sở để mô tả tác dụng của các nhóm thuốc lớn — các chất chủ vận thụ thể, chất chẹn và chất chủ vận một phần xuất hiện trong toàn bộ dược lý học — và chúng giải thích các quan sát như tại sao một chất chủ vận một phần có thể hoạt động như một chất đối vận chức năng khi có mặt một chất chủ vận hoàn toàn. Lĩnh vực này là tài liệu tham khảo để hiểu phân loại và cơ chế thuốc; nó mô tả cách tác dụng của thuốc được khái niệm hóa và không phải là cơ sở cho các quyết định kê đơn hoặc định liều cá nhân.
Evidence & guidelines
Thuật ngữ trong lĩnh vực này tuân theo các khuyến nghị của ủy ban Liên minh Dược lý Cơ bản và Lâm sàng Quốc tế (IUPHAR) về danh pháp thụ thể và dược lý định lượng, trong đó định nghĩa chất chủ vận, chất đối vận, hiệu quả và các ký hiệu liên quan để sử dụng nhất quán trong toàn bộ tài liệu.
History
Thuật ngữ chủ vận và đối vận phát triển từ lý thuyết thụ thể và các mô hình chiếm giữ đầu thế kỷ XX, được làm rõ hơn bởi sự phân biệt ái lực-hiệu quả vào giữa thế kỷ, và được đặt trên một nền tảng định lượng rõ ràng bởi mô hình hoạt động của Black và Leff vào năm 1983. Việc phát hiện ra hoạt động thụ thể cấu thành và chủ vận nghịch đảo, và sau đó là tín hiệu thiên vị phối tử, đã dần mở rộng khuôn khổ vượt ra ngoài sự phân đôi chủ vận-đối vận đơn giản.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Sự khác biệt giữa ái lực và hiệu quả là gì?
- Ái lực mô tả mức độ chặt chẽ của một phối tử gắn kết với thụ thể của nó, trong khi hiệu quả mô tả những gì phối tử đã gắn kết làm đối với hoạt động của thụ thể. Hai loại thuốc có thể gắn kết tốt như nhau nhưng khác nhau về hiệu quả, do đó một loại hoạt động như một chất chủ vận và loại kia như một chất đối vận.
- Chất đối vận có giống với chất chủ vận nghịch đảo không?
- Không. Một chất đối vận trung tính gắn kết mà không làm thay đổi hoạt động của thụ thể và chỉ đơn giản là ngăn chặn các chất chủ vận, trong khi một chất chủ vận nghịch đảo chủ động làm giảm tín hiệu thụ thể xuống dưới mức cơ bản của nó, điều này chỉ quan trọng khi thụ thể có hoạt động cấu thành.