Đối kháng cạnh tranh và không cạnh tranh

Các chất đối kháng làm giảm tác dụng của chất chủ vận, nhưng chúng thực hiện điều đó theo những cách cơ bản khác nhau. Một chất đối kháng cạnh tranh tranh giành cùng một vị trí với chất chủ vận và có thể bị vượt qua bởi đủ chất chủ vận; một chất đối kháng không cạnh tranh vô hiệu hóa phản ứng bằng các phương tiện khác và không thể đơn giản bị vượt qua. Phân biệt hai loại này là một bài tập kinh điển trong dược lý học thụ thể.

Definition

Đối kháng cạnh tranh là ức chế thuận nghịch trong đó chất đối kháng và chất chủ vận cạnh tranh cùng một vị trí liên kết, do đó tăng nồng độ chất chủ vận có thể khắc phục hoàn toàn sự phong tỏa; đối kháng không cạnh tranh làm giảm đáp ứng tối đa có thể đạt được bằng một cơ chế mà chất chủ vận không thể vượt qua hoàn toàn, dù là thông qua chiếm giữ vị trí không thể đảo ngược hoặc tác động tại một vị trí riêng biệt hoặc bước hạ nguồn.

Scope

Chủ đề này bao gồm hai phương thức đối kháng thụ thể chính—cạnh tranh (có thể đảo ngược, có thể vượt qua) và không cạnh tranh (bao gồm các cơ chế chỉnh hình không thể đảo ngược và một số cơ chế dị lập thể, nói chung là không thể vượt qua)—và cách mỗi loại định hình lại đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận. Nó bao gồm phân tích định lượng được sử dụng để xác định đối kháng cạnh tranh. Đây là dược lực học tham chiếu và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Một chất đối kháng cạnh tranh làm dịch chuyển đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận như thế nào?
• Tại sao một sự phong tỏa cạnh tranh có thể bị vượt qua bởi nhiều chất chủ vận hơn nhưng một sự phong tỏa không cạnh tranh thì không thể?
• Điều gì phân biệt đối kháng có thể vượt qua với đối kháng không thể vượt qua?
• Đối kháng cạnh tranh được định lượng và xác nhận bằng thực nghiệm như thế nào?

Key concepts

• Đối kháng cạnh tranh (có thể vượt qua)
• Đối kháng không cạnh tranh (không thể vượt qua)
• Đối kháng chỉnh hình không thể đảo ngược
• Dịch chuyển đường cong sang phải song song
• Suy giảm đáp ứng tối đa
• Đồ thị Schild và pA2
• Tính thuận nghịch của liên kết

Key theories

Phân tích Schild

Một phương pháp định lượng trong đó sự dịch chuyển sang phải của đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận được tạo ra bởi việc tăng nồng độ chất đối kháng được phân tích để xác nhận đối kháng cạnh tranh và ước tính ái lực của chất đối kháng (pA2).

Phân tích hoạt động của đối kháng

Sử dụng mô hình hoạt động của chất chủ vận để giải thích cách các chất đối kháng thuận nghịch và không thể vượt qua làm thay đổi vị trí và cực đại của đường cong đáp ứng nồng độ, phân biệt các chế độ đối kháng trong một khuôn khổ hiệu quả thống nhất.

Mechanisms

Một chất đối kháng cạnh tranh liên kết thuận nghịch với cùng một vị trí với chất chủ vận; bởi vì hai chất cạnh tranh bằng tác dụng khối lượng, việc tăng nồng độ chất chủ vận sẽ khôi phục sự chiếm giữ và đáp ứng tối đa được duy trì, do đó đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận dịch chuyển sang phải song song mà không làm giảm cao nguyên của nó—dấu hiệu của đối kháng có thể vượt qua. Mức độ dịch chuyển đó tăng lên theo nồng độ chất đối kháng theo một cách xác định, mà phân tích Schild khai thác để xác nhận sự cạnh tranh và ước tính ái lực của chất đối kháng. Ngược lại, đối kháng không cạnh tranh làm giảm đáp ứng tối đa mà chất chủ vận có thể tạo ra. Điều này xảy ra khi một chất đối kháng liên kết vị trí chỉnh hình (orthosteric site) không thể đảo ngược (hoặc phân ly quá chậm đến mức không thể bị dịch chuyển trong thí nghiệm), loại bỏ một phần thụ thể khỏi nhóm mà chất chủ vận có thể sử dụng, hoặc khi một chất đối kháng tác động tại một vị trí riêng biệt hoặc một bước hạ nguồn để chất chủ vận nhiều hơn không thể phục hồi hoàn toàn tác dụng; sự phong tỏa như vậy được mô tả là không thể vượt qua và được phản ánh trong một đường cong có cực đại bị suy giảm. Một số tác nhân dị lập thể tạo ra điều hòa âm mạnh cũng có thể xuất hiện không cạnh tranh.

Clinical relevance

Sự phân biệt cạnh tranh-so-với-không-cạnh tranh giải thích tại sao tác dụng của một số chất đối kháng có thể bị vượt qua bằng cách tăng khả dụng của chất chủ vận trong khi những chất khác thì không, và đó là một cách tiêu chuẩn để mô tả cách một chất đối kháng tác động lên một hệ thống thụ thể. Đây là các nguyên tắc dược lý học cấp độ tham chiếu và không phải là hướng dẫn về việc lựa chọn, kết hợp hoặc định liều thuốc.

Evidence & guidelines

Đối kháng được đặc trưng thông qua các phương pháp dược lý học phòng thí nghiệm đã được thiết lập, chủ yếu là phân tích Schild và phân tích hoạt động của dữ liệu đáp ứng nồng độ; thuật ngữ liên quan được tiêu chuẩn hóa bởi Liên minh Dược lý học Cơ bản và Lâm sàng Quốc tế (IUPHAR) và các văn bản tiêu chuẩn hơn là bởi các hướng dẫn lâm sàng.

History

Nghiên cứu định lượng về đối kháng được định hình bởi công trình của Gaddum về các loại thuốc cạnh tranh và bởi sự giới thiệu của Schild vào năm 1947 về thang pA và phân tích mang tên ông, đã cung cấp cho các nhà dược lý học một thử nghiệm nghiêm ngặt về đối kháng cạnh tranh và một thước đo ái lực của chất đối kháng. Mô hình hoạt động của Black và Leff sau đó đã cung cấp một khuôn khổ tổng quát trong đó cả đối kháng có thể vượt qua và không thể vượt qua đều có thể được giải thích, và các phân tích cơ học của Colquhoun đã kết nối các hành vi này với sự liên kết và cổng kênh cơ bản của các thụ thể.

Debates

Liệu cực đại bị suy giảm luôn là đối kháng không cạnh tranh?

Sự suy giảm đáp ứng tối đa của chất chủ vận có thể phản ánh sự phong tỏa chỉnh hình không thể đảo ngược hoặc giả không thể đảo ngược, tác động tại một vị trí riêng biệt, hoặc điều hòa dị lập thể âm mạnh; việc phân biệt các cơ chế này với nhau, và với các tạo tác của sự cân bằng chậm, đòi hỏi công việc động học và phân tích cẩn thận hơn là chỉ dựa vào hình dạng đường cong.

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

Tại sao một chất đối kháng cạnh tranh có thể bị vượt qua bởi nhiều chất chủ vận hơn nhưng một chất không cạnh tranh thì không thể?

Một chất đối kháng cạnh tranh chiếm vị trí của chất chủ vận một cách thuận nghịch, vì vậy việc thêm nhiều chất chủ vận hơn sẽ cạnh tranh với nó và khôi phục hoàn toàn đáp ứng; một chất đối kháng không cạnh tranh loại bỏ các thụ thể khỏi sử dụng hoặc tác động ở nơi khác, vì vậy chất chủ vận bổ sung không thể phục hồi hoàn toàn tác dụng tối đa.

Phân tích Schild cho thấy điều gì?

Nó kiểm tra mức độ dịch chuyển sang phải của đường cong đáp ứng nồng độ chất chủ vận bởi việc tăng nồng độ chất đối kháng; một mối quan hệ tuyến tính xác định xác nhận đối kháng cạnh tranh và đưa ra ước tính về ái lực của chất đối kháng (pA2).