Taşıyıcı Aracılı İlaç Etkileşimleri
Taşıyıcı aracılı ilaç etkileşimleri, bir ilacın, P-glikoprotein veya organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler) gibi bir membran taşıyıcı proteinin aktivitesini değiştirmesiyle meydana gelmektedir. Bu proteinler, başka bir ilacı bağırsak, karaciğer, böbrek veya kan-beyin bariyerindeki hücre zarları boyunca taşımaktadır. Bu alım ve atılım taşıyıcılarını inhibe ederek veya indükleyerek, bir fail ilaç, bir kurban ilacın emilimini, dağılımını ve eliminasyonunu metabolizmadaki herhangi bir değişiklikten bağımsız olarak değiştirebilmektedir.
Tanım
Taşıyıcı aracılı bir ilaç etkileşimi, bir ilacın farmakokinetiğinde, diğer bir ilacın, ilk ilacın biyolojik bariyerler boyunca alımını veya atılımını aracılık eden bir membran taşıyıcı protein üzerindeki etkisiyle meydana gelen bir değişikliktir.
Kapsam
Bu konu, ilaç atılımı ile ilgili başlıca alım ve atılım taşıyıcı ailelerini, emilim ve eliminasyonu düzenledikleri dokuları, bir taşıyıcının inhibisyonunun veya indüksiyonunun bir substratın maruziyetini nasıl değiştirdiğini ve bu etkileşimlerin enzim bazlı olanlardan nasıl ayırt edildiğini kapsamaktadır. Bu, dozaj rehberliği sağlamayan, mekanistik bir referans konudur.
Temel sorular
- Hangi alım ve atılım taşıyıcıları ilaç atılımını en çok etkilemektedir?
- Bir taşıyıcının inhibe edilmesi veya indüklenmesi, bir substratın maruziyetini nasıl değiştirmektedir?
- Bir taşıyıcı etkileşimi, metabolik bir etkileşimden nasıl ayırt edilebilmektedir?
- Vücudun hangi bölgelerinde bu taşıyıcılar emilim ve eliminasyonu kontrol etmektedir?
Anahtar kavramlar
- Atılım taşıyıcıları (P-glikoprotein, BCRP)
- Alım taşıyıcıları (OATP'ler, OAT'ler, OCT'ler)
- Kurban (substrat) ve fail ilaçlar
- Bariyer dokuları: bağırsak, karaciğer, böbrek, kan-beyin bariyeri
- Taşıyıcı inhibisyonu ve indüksiyonu
- Taşıma ve metabolizmanın örtüşmesi
- Düzenleyici açıdan önemli klinik taşıyıcılar
Mekanizmalar
Membran taşıyıcıları genel olarak, P-glikoprotein ve BCRP gibi ATP bağlayıcı kaset ailesinin atılım pompaları ile OATP'ler, OAT'ler ve OCT'ler gibi çözünen madde taşıyıcı ailesinin alım taşıyıcıları olarak ikiye ayrılmaktadır. Bunlar, ilacın giriş ve çıkışını kontrol eden bölgelerde (bağırsak duvarı, hepatositler, böbrek tübülleri ve kan-beyin bariyeri) ifade edilmektedir; bu nedenle aktivitelerinin değiştirilmesi, bir ilacın nerede ve ne hızda hareket ettiğini değiştirmektedir (International Transporter Consortium, 2010). Bir alım taşıyıcısını inhibe eden bir fail ilaç, bir kurban substratın hepatik veya renal klerensini azaltabilir ve plazma maruziyetini artırabilirken, bağırsak atılımının inhibisyonu oral emilimi artırabilmektedir; indüksiyon ise zıt etkilere sahiptir. Bazı ilaçlar hem taşıyıcılar hem de metabolize edici enzimler tarafından işlendiği için, taşıma ve metabolizma genellikle birlikte hareket etmektedir ve konsensüs çalışmaları, klinik açıdan en önemli taşıyıcıları kataloglamıştır (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).
Klinik önem
Taşıyıcı aracılı etkileşimler, ilaç maruziyetinde klinik olarak anlamlı değişikliklerin bilinen bir nedeni olup, ilaç etkileşimi değerlendirmesi ve farmakovijilansın tanınmış bir odak noktasıdır. Bu madde, referans ve eğitim amaçlı temel taşıma biyolojisini açıklamaktadır; mekanizmaları tanımlamakta olup, dozaj veya tedavi önerileri kaynağı değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu alan, klinik öneme sahip taşıyıcıları belirleyen ve ilaç geliştirme sırasında taşıyıcı bazlı etkileşimlerin değerlendirilmesine yönelik düzenleyici beklentileri bilgilendiren International Transporter Consortium'un beyaz kitapları tarafından desteklenmektedir (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).
Tarihçe
Membran taşınımı fizyolojide uzun süredir incelenmiş olsa da, ilaç atılımı ve etkileşimlerindeki merkezi rolü 2000'li yıllarda pekişmiş ve International Transporter Consortium'un taşıyıcıları ilaç geliştirmenin belirleyicileri olarak çerçeveleyen 2010 senteziyle doruk noktasına ulaşmıştır. Ardışık konsorsiyum güncellemeleri, klinik olarak önemli kabul edilen taşıyıcıların listesini genişletmiştir.
Öne çıkan isimler
- Kathleen M. Giacomini
- Maciej J. Zamek-Gliszczynski
- Kim L. R. Brouwer
İlgili konular
Temel eserler
- itc-2010
- giacomini-2018
- zamek-gliszczynski-2022
Sıkça sorulan sorular
- Bir taşıyıcı etkileşimi, bir enzim etkileşiminden nasıl farklılık göstermektedir?
- Bir enzim etkileşimi, bir ilacın kimyasal olarak metabolize edilme hızını değiştirirken, bir taşıyıcı etkileşimi, ilacın zarlar boyunca nasıl hareket ettiğini (emilim, doku dağılımı ve atılımı etkileyerek) değiştirmektedir; bu durum, metabolizmasını mutlaka değiştirmemektedir.
- P-glikoprotein ilaç etkileşimlerinde ne işlev görmektedir?
- P-glikoprotein, substrat ilaçları hücre dışına iten bir atılım pompasıdır; onu inhibe etmek bir ilacın emilimini ve doku maruziyetini artırabilirken, indüklemek maruziyeti azaltabilmektedir.