Biliyer Atılım
Biliyer atılım, ilaçların ve metabolitlerin hepatositten safraya ve oradan bağırsağa taşınmasıyla vücuttan eliminasyonudur. Bu süreç, kanaliküler membrandaki eflüks taşıyıcıları tarafından yönlendirilmekte olup, daha büyük, daha polar ve konjuge molekülleri işleme eğilimindedir. Safra bağırsağa boşaldığı için, atılan bileşikler geri emilebilir ve enterohepatik döngüyü başlatabilir.
Tanım
Biliyer atılım, ilacın hepatosit kanaliküler membranı boyunca taşıyıcı aracılı salgılama yoluyla safraya geçmesi ve buradan bağırsağa ulaşarak ya dışkıyla atılması ya da geri emilmesi (enterohepatik döngü) suretiyle vücuttan eliminasyonudur.
Kapsam
Bu madde, ilaçları safraya salgılayan kanaliküler eflüks taşıyıcılarını, biliyer eliminasyonu renal eliminasyona tercih eden moleküler ve fizyokimyasal özellikleri ve enterohepatik dolaşım fenomenini kapsamaktadır. Biliyer atılımı referans amaçlı bir farmakokinetik süreç olarak ele almaktadır; klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Hangi kanaliküler taşıyıcılar ilaçları ve metabolitleri safraya salgılamaktadır?
- Hangi moleküler ve fizyokimyasal özellikler renal atılıma kıyasla biliyer atılımı tercih etmektedir?
- Enterohepatik yeniden dolaşım, bir ilacın vücutta kalış süresini nasıl uzatmaktadır?
- Hepatik alım ve kanaliküler eflüks birlikte biliyer klerens hızını nasıl belirlemektedir?
Anahtar kavramlar
- Kanaliküler eflüks taşıyıcıları
- P-glikoprotein ve BCRP
- Çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2
- Konjuge metabolitler
- Molekül ağırlığı ve polarite eşikleri
- Enterohepatik dolaşım
- Biliyer klerens
Mekanizmalar
Bir ilaç hepatosite alındıktan ve sıklıkla konjuge edildikten sonra, kanaliküler (safraya bakan) membrandaki ATP bağımlı eflüks pompaları, ilacı konsantrasyon gradyanına karşı safraya taşımaktadır. P-glikoprotein, meme kanseri direnç proteini ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 başlıca taşıyıcılardır; substrat tercihleri boyut, yük ve konjugasyon ile şekillenmektedir. Daha büyük ve daha polar veya konjuge bileşikler biliyer yolu tercih etme eğilimindedir. Safra ince bağırsağa boşalır; burada atılan ilacın bir kısmı dışkıyla atılırken, konjuge ilaç bağırsak bakterileri tarafından ana bileşiğe hidrolize edilebilir ve geri emilerek karaciğere geri dönebilir. Bu enterohepatik dolaşım, vücutta kalış süresini uzatabilir ve konsantrasyon-zaman profilinde ikincil pikler oluşturabilir. Genel biliyer klerens, sinüzoidal alım ve kanaliküler eflüksün birleşik etkisini yansıtmaktadır.
Klinik önem
Biliyer atılım, bazı ilaçların neden idrar yerine esas olarak dışkıyla atıldığını, kanaliküler taşıyıcılardaki genetik veya farmakolojik değişikliklerin eliminasyonu neden değiştirdiğini ve enterohepatik döngünün bir ilacın etkisini neden uzatabileceğini açıklamaktadır. Bu konu, dispozisyon ve ilaç-etkileşim çalışmalarının yorumlanmasını desteklemektedir; mekanizmaları referans amaçlı tanımlamakta olup, bireysel dozaj için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Biliyer salgılamadan sorumlu kanaliküler eflüks taşıyıcıları, Uluslararası Taşıyıcı Konsorsiyumu'nun (International Transporter Consortium) konsensüs derlemelerinde kataloglanmaktadır; bu derlemeler aynı zamanda ilaç geliştirmedeki rollerini de çerçevelemektedir. Hepatik alımın kanaliküler eflüks ile koordinasyonu, Niemi ve arkadaşları gibi taşıyıcı derlemelerinde tartışılmaktadır ve bu süreçlerin klerens kavramlarına entegrasyonu standart farmakokinetik metinlerinde ele alınmaktadır.
Tarihçe
Biliyer atılım fizyolojik olarak uzun süredir bilinmekteydi, ancak moleküler temeli, 1990'lardan itibaren P-glikoprotein, MRP2 ve BCRP gibi kanaliküler ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcılarının klonlanmasıyla açıklığa kavuşturulmuştur. Bu eflüks sistemlerinin hepatik alım taşıyıcılarıyla tutarlı bir hepatobiliyer dispozisyon çerçevesine entegrasyonu 2000'li yıllarda gerçekleşmiş ve Uluslararası Taşıyıcı Konsorsiyumu derlemelerinde özetlenmektedir.
Öne çıkan isimler
- Kathleen Giacomini
- Dietrich Keppler
- Yuichi Sugiyama
İlgili konular
Temel eserler
- giacomini-2010
- niemi-2011
- rowland-tozer-2011
Sıkça sorulan sorular
- Hangi tür ilaçlar idrar yerine esas olarak safrayla atılmaktadır?
- Daha büyük, daha polar ve konjuge moleküller biliyer atılımı tercih etme eğilimindedir; çünkü ilaçları safraya salgılayan kanaliküler eflüks taşıyıcıları bu substratları etkin bir şekilde işlerken, küçük suda çözünür bileşikler genellikle renal yolla atılmaktadır.
- Enterohepatik dolaşım nedir?
- Bu, safraya atılan, bağırsağa iletilen ve ardından kana geri emilen bir ilacın yeniden dolaşımıdır; bu durum ilacın vücutta kalış süresini uzatabilir ve ikincil konsantrasyon pikleri oluşturabilir.