Taşıyıcı Aracılı İlaç Etkileşimleri
Membran taşıyıcıları, ilaçları bağırsak, karaciğer, böbrek ve kan-beyin bariyeri boyunca hücre içine ve dışına taşımaktadır ve metabolize edici enzimlerin yanı sıra farmakokinetik ilaç etkileşimlerinin ikinci ana kaynağını oluşturmaktadır. Bir ilaç bir taşıyıcıyı inhibe ettiğinde veya onunla rekabet ettiğinde, diğer bir ilacın emilimini, dağılımını veya eliminasyonunu değiştirmekte, böylece maruziyetini değiştirmektedir. Bu konu, başlıca taşıyıcı ailelerini ve etkileşimlerinin nasıl ortaya çıktığını ve sınıflandırıldığını ele almaktadır.
Tanım
Taşıyıcı aracılı bir ilaç etkileşimi, bir maddenin bir membran taşıyıcısını inhibe ettiği veya onunla rekabet ettiği ve bu taşıyıcının bir substratı olan birlikte uygulanan bir ilacın emilimini, doku dağılımını veya atılımını değiştirdiği farmakokinetik bir etkileşimdir.
Kapsam
Bu konu, P-glikoprotein gibi eflüks taşıyıcılarını ve organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler) ile organik katyon/anyon taşıyıcıları gibi alım taşıyıcılarını, ilaç dağılımını yönettikleri dokuları ve taşıyıcı inhibisyonunun etkileşimleri nasıl ortaya çıkardığını kapsamaktadır. Bu, reçeteleme rehberliği olarak değil, mekanistik referans bilgisi olarak çerçevelenmiştir.
Temel sorular
- Hangi alım ve eflüks taşıyıcıları ilaç dağılımını en sık yönetmektedir?
- Taşıyıcı inhibisyonu emilimi, hepatik alımı ve renal veya biliyer atılımı nasıl değiştirmektedir?
- Taşıyıcı ve enzim etkileşimleri nasıl örtüşmektedir ve nasıl ayırt edilmektedir?
- Bir taşıyıcı etkileşiminin klinik önemi nasıl tahmin edilmekte ve derecelendirilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Eflüks taşıyıcıları (örn. P-glikoprotein/ABCB1)
- Alım taşıyıcıları (örn. OATP1B1)
- Organik katyon ve anyon taşıyıcıları
- Substrat ve inhibitör
- Kan-beyin bariyeri ve bağırsak eflüksü
- Hepatik alım ve biliyer atılım
- Renal tübüler sekresyon
Mekanizmalar
Taşıyıcılar, ilaçları hücre zarları boyunca hücre içine (hepatositlerdeki OATP1B1 gibi alım taşıyıcıları) veya hücre dışına (bağırsak, kan-beyin bariyeri ve böbrek tübülündeki P-glikoprotein gibi eflüks taşıyıcıları) taşıyan membran proteinleridir. Bir eflüks taşıyıcısını inhibe etmek, bir substratın emilimini veya korunan dokulara nüfuzunu artırabilirken, bir alım taşıyıcısını inhibe etmek ise, bir ilacın metabolize edici organlara ulaşımını sınırlayarak klerensini azaltabilir ve plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Taşıyıcılar genellikle ilaç metabolize edici enzimlerle aynı bölgelerde etki gösterdiğinden ve onlarla substratları paylaşabildiğinden, taşıyıcı ve CYP etkileşimleri birlikte meydana gelebilir ve maruziyet değişikliklerini yorumlarken ayrıştırılmaları gerekmektedir. Uluslararası Taşıyıcı Konsorsiyumu, etkileşimlerinin klinik olarak en önemli olma olasılığı yüksek olan öncelikli bir taşıyıcı setini belirlemiş ve tahmin için bir çerçeve sunmuştur.
Klinik önem
Taşıyıcı etkileşimleri, yalnızca metabolizmaya atfedilemeyen maruziyet değişikliklerini açıklamaktadır ve ürün bilgilerindeki ile karar destek sistemlerindeki taşıyıcı ile ilgili uyarıları bilgilendirmektedir. Bu madde, bu tür etkileşimlerin mekanizmasını ve sınıflandırmasını referans amacıyla tanımlamakta olup, dozaj veya bireyselleştirilmiş yönetim tavsiyesi sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Mekanistik ve farmakokinetik çalışmalar, Uluslararası Taşıyıcı Konsorsiyumu'nun çerçevesi ve düzenleyici taşıyıcı-etkileşim önerileriyle birlikte, klinik olarak önemli taşıyıcı etkileşimlerini belirlemek için kanıt temelini oluşturmaktadır. Burada bu kanıt, tedaviyi yönlendirmekten ziyade mekanizmayı açıklamak amacıyla özetlenmiştir.
Tarihçe
Aktif ilaç taşınımı onlarca yıldır bilinmekle birlikte, adlandırılmış taşıyıcıların ilaç etkileşimlerindeki sistematik rolü, P-glikoprotein ve OATP'lerin yaygın olarak kullanılan ilaçların oral emilimini ve hepatik alımını yönettiği gösterildiğinde 2000'li yıllarda odak noktası haline gelmiştir. 2010 Uluslararası Taşıyıcı Konsorsiyumu sentezi, bu bilgiyi ilaç geliştirme ve etkileşim tahmini için öncelikli bir çerçeveye dönüştürmüştür.
Öne çıkan isimler
- Mikko Niemi
- Pertti J. Neuvonen
- Grant R. Wilkinson
İlgili konular
Temel eserler
- itc-2010
- niemi-2011
Sıkça sorulan sorular
- Taşıyıcı etkileşimleri CYP enzim etkileşimlerinden nasıl farklılık göstermektedir?
- Enzim etkileşimleri, bir ilacın kimyasal olarak ne kadar hızlı metabolize edildiğini değiştirmektedir; oysa taşıyıcı etkileşimleri, ilacın membranlar arası taşıyıcı aracılı hareketini değiştirerek ilacın nereye gittiğini — emilimini, dokulara girişini veya atılımını — değiştirmektedir; taşıyıcılar ve enzimler genellikle aynı bölgelerde etki gösterdiğinden, bu iki tür etkileşim birlikte meydana gelebilmektedir.
- P-glikoprotein ilaç etkileşimlerinde neden önemlidir?
- P-glikoprotein, ilaçları bağırsak, beyin ve böbrek hücrelerinden dışarı pompalamaktadır; bu nedenle onu inhibe etmek, bir substratın oral emilimini, beyne erişimini veya vücutta tutulmasını artırabilir, metabolizma etkilenmese bile maruziyeti değiştirebilir.