Farmakokinetik İlaç Etkileşimleri
Farmakokinetik bir ilaç etkileşimi, bir ilacın (tetikleyici ilaç), başka bir ilacın (hedef ilaç) vücut tarafından işlenme şeklini – emilimini, dağılımını, metabolizmasını veya atılımını – değiştirerek, hedef ilacın etki bölgesine ulaşan miktarını ve orada kalma süresini değiştirmesi durumunda meydana gelmektedir. İlacın içsel etkisi değişmemekte; değişen, zaman içindeki konsantrasyonudur.
Tanım
Farmakokinetik bir ilaç etkileşimi, tetikleyici bir ilacın, hedef ilacın emilimini, dağılımını, metabolizmasını veya atılımını değiştirerek, hedef ilacın etki bölgesindeki konsantrasyonunu, farmakolojik mekanizmasını doğrudan değiştirmeden değiştirdiği bir etkileşimdir.
Kapsam
Bu konu, farmakokinetik etkileşimin dört klasik odağını – emilim, dağılım, metabolizma ve atılım – özellikle ilaç metabolize edici enzimler aracılığıyla gerçekleşen metabolik etkileşimlere ve taşıyıcı aracılı etkileşimlere ağırlık vererek ele almaktadır. Bunları, farmakodinamik etkileşimlerden (konsantrasyonların değişmediği) farklı olarak mekanistik ve referans materyal olarak değerlendirmekte ve dozaj veya reçeteleme talimatı sunmamaktadır.
Temel sorular
- Emilim, dağılım, metabolizma veya atılımın hangi adımı değiştirilmektedir?
- Tetikleyici, metabolize edici bir enzimi veya taşıyıcıyı inhibe mi etmekte yoksa indükle mi etmektedir?
- Hedef ilacın maruziyetindeki ortaya çıkan değişiklik ne kadar büyük ve klinik olarak ne kadar anlamlıdır?
Anahtar kavramlar
- Hedef ilaç ve tetikleyici ilaç
- Emilim etkileşimleri (şelasyon, pH değişikliği, motilite)
- Dağılım ve plazma proteinlerine bağlanmadan yer değiştirme
- Metabolik inhibisyon ve indüksiyon
- Sitokrom P450 enzimleri
- İlaç taşıyıcıları (P-glikoprotein ve diğerleri)
- İlaç maruziyeti (konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan)
Mekanizmalar
Emilimde, bir tetikleyici ilaç hedef ilacı bağlayabilir veya şelatlayabilir, mide pH'ını değiştirebilir veya bağırsak motilitesini etkileyerek emilen miktarı değiştirebilir. Dağılımda, plazma proteinlerine bağlanmadan yer değiştirme, serbest ilaç konsantrasyonunu geçici olarak artırabilmektedir; ancak bu durum, klerensin telafi etmesi nedeniyle genellikle klinik olarak önemsizdir. En klinik öneme sahip etkileşimler metaboliktir: metabolize edici bir enzimi inhibe eden bir tetikleyici, hedef ilacın konsantrasyonunu artırırken, enzimi indükleyen bir tetikleyici onu düşürmektedir; sitokrom P450 enzimleri bu etkilerin büyük bir kısmına aracılık etmektedir (tanaka-1998). Atılım etkileşimleri, renal tübüler sekresyon ve geri emilim veya biliyer klerens üzerinde etki etmektedir. P-glikoprotein gibi membran taşıyıcıları, alım ve atılımı düzenlemekte olup, bir ilacın diğerinin maruziyetini değiştirebileceği ek bir bölgedir, bazen bir enzim etkisiyle birlikte (itc-2010; durr-2000).
Klinik önem
Farmakokinetik etkileşimler, hastaların bildirmeyebileceği reçetesiz ürünler ve bitkisel takviyelerle ilgili olanlar da dahil olmak üzere birçok klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşiminden sorumludur (honig-1998; durr-2000). Bu madde, maruziyet değişikliklerinin meydana geldiği mekanizmaları açıklamakta ve etkileşim kanıtlarının değerlendirilmesini desteklemektedir; güncel profesyonel kaynaklar ve bireysel değerlendirme gerektiren reçeteleme, izleme veya dozaj rehberliği niteliğinde değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bir ilacı hangi enzimlerin ve taşıyıcıların işlediğini karakterize etmek, farmakokinetik etkileşimlerin nerede meydana geleceğini öngördüğü için modern ilaç geliştirme ve düzenleyici değerlendirmenin temel bir parçasıdır (itc-2010). Klinik olarak önemli etkileşimlere ilişkin derlemeler, sitokrom P450 metabolizmasının merkezi rolünü vurgulamaktadır (tanaka-1998). Belirli kombinasyonlar, doz ayarlaması ve izleme ile ilgili kararlar güncel klinik kılavuzlara aittir ve bu referans maddesinin kapsamı dışındadır.
Tarihçe
Farmakokinetik etkileşimlerin sistematik, mekanizma tabanlı anlayışı, yirminci yüzyılın sonlarında sitokrom P450 enzim ailesinin karakterize edilmesi ve ilaç taşıyıcılarının tanımlanarak klinik maruziyet değişiklikleriyle ilişkilendirilmesiyle gelişmiştir. Yaygın reçetesiz ve bitkisel ürünlerin güçlü enzim indükleyicileri veya inhibitörleri olarak hareket edebileceğinin – St John's wort'un CYP3A4 ve P-glikoproteini indüklemesiyle örneklendiği gibi – fark edilmesi, alanı geleneksel reçeteli ilaçların ötesine genişletmiştir (durr-2000; honig-1998).
İlgili konular
Temel eserler
- tanaka-1998
- itc-2010
- durr-2000
Sıkça sorulan sorular
- Farmakokinetik bir etkileşim, farmakodinamik bir etkileşimden nasıl farklılık göstermektedir?
- Farmakokinetik bir etkileşim, bir ilacın emilimini, dağılımını, metabolizmasını veya atılımını değiştirerek ilacın ne kadar mevcut olduğunu (konsantrasyonunu) değiştirmektedir. Farmakodinamik bir etkileşim ise konsantrasyonları değiştirmeden, iki ilacın aynı veya zıt sistemler üzerinde etki etmesi nedeniyle ilacın etkisini değiştirmektedir.
- Metabolik inhibisyon neden genellikle metabolik indüksiyondan daha tehlikelidir?
- Bir ilacı temizleyen enzimi inhibe etmek, ilacın konsantrasyonunu nispeten hızlı bir şekilde artırarak toksisite riskini yükseltebilmektedir; indüksiyon ise konsantrasyonu düşürmekte ve yeni enzim sentezlendiği için daha yavaş gelişme eğilimindedir. Her ikisi de zıt yönlerde olmak üzere klinik olarak önemli olabilmektedir.