Faz I Metabolizması: Oksidasyon ve Redüksiyon
Faz I metabolizması, ilaç biyotransformasyonunun fonksiyonelleşme reaksiyonlarını — oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz — içermektedir; bunlar, hidroksil, amino veya karboksil grubu gibi reaktif bir kimyasal grubu tanıtan veya açığa çıkaran reaksiyonlardır. Sitokrom P450 enzimleri tarafından katalizlenen oksidasyonun baskın olduğu bu reaksiyonlar, bir ilacın polaritesini mütevazı bir şekilde artırmakta ve genellikle onu Faz II'nin konjugasyon reaksiyonlarına hazırlamaktadır. Faz I, bir ilacı inaktive edebilir, bir ön ilacı (prodrug) aktive edebilir veya reaktif ara ürünler oluşturabilir.
Tanım
Faz I metabolizması, bir ilaca polar bir fonksiyonel grup ekleyen veya açığa çıkaran fonksiyonelleşme reaksiyonları — oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz — kümesidir; bunlar genellikle sitokrom P450 ve diğer oksidoredüktaz enzimleri aracılığıyla gerçekleşerek ilacın aktivitesini değiştirmekte ve onu atılım veya daha ileri konjugasyon için hazırlamaktadır.
Kapsam
Bu konu, Faz I reaksiyonlarının kimyasını, özellikle sitokrom P450 katalizli oksidasyonları (hidroksilasyon, dealkilasyon, epoksidasyon, heteroatom oksidasyonu) redüksiyonlar ve flavin içeren monooksijenazlar gibi CYP dışı oksidoredüktazların katkılarıyla birlikte ele almaktadır. Faz I'i, ilaç metabolizması içinde kimyasal ve farmakolojik bir konu olarak ele almakta, Faz II konjugasyonundan ayrı ancak ona katkıda bulunan bir süreç olarak değerlendirmektedir; klinik dozaj rehberliği niteliğinde değildir.
Temel sorular
- Bir Faz I fonksiyonelleşme reaksiyonunu hangi kimyasal değişiklikler tanımlar?
- Sitokrom P450 katalizli oksidasyon neden baskın Faz I yoludur?
- Redüksiyon ve hidroliz Faz I metabolizmasına nasıl katkıda bulunur?
- Bir Faz I reaksiyonu bir ilacı ne zaman inaktive eder, aktive eder veya biyoaktive eder?
- Faz I metabolizması, sonraki Faz II konjugasyonu ile nasıl ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Fonksiyonelleşme reaksiyonları
- Sitokrom P450 oksidasyonu
- Hidroksilasyon ve dealkilasyon
- Epoksidasyon ve heteroatom oksidasyonu
- Redüksiyon reaksiyonları
- Hidroliz (esterazlar ve amidazlar)
- Flavin içeren monooksijenazlar
- Reaktif ara ürünler
- Ön ilaç (prodrug) aktivasyonu
Mekanizmalar
Faz I metabolizmasının çoğu oksidatiftir ve moleküler oksijen ile NADPH kullanarak substrata tek bir oksijen atomu ekleyen sitokrom P450 monooksijenazları tarafından gerçekleştirilmektedir. Karakteristik reaksiyonlar arasında alifatik ve aromatik hidroksilasyon, N- ve O-dealkilasyon, çift bağların epoksidasyonu ve azot ile kükürt heteroatomlarının oksidasyonu bulunmaktadır; flavin içeren monooksijenazlar ve monoamin oksidazlar gibi diğer oksidoredüktazlar belirli substratlara katkıda bulunmaktadır. Redüktif reaksiyonlar (nitro, azo ve karbonil gruplarının) ve hidrolitik reaksiyonlar (esterlerin ve amidlerin esterazlar ve amidazlar tarafından parçalanması) fonksiyonelleşme repertuvarını tamamlamaktadır. Net etki, Faz II konjugasyonu için bir tutamaç taşıyan daha polar bir metabolittir; oksidasyonun bir aren oksit veya kinon gibi elektrofilik bir tür ürettiği durumlarda, aynı kimya biyoaktivasyon ve toksisitenin temelini oluşturabilmektedir.
Klinik önem
Faz I metabolizması, birçok ilacın ne kadar hızlı atıldığını yönetmekte ve enzim indüksiyonu veya inhibisyonu ile CYP enzimlerindeki genetik farklılıklar tarafından en sık değiştirilen adımdır; bu da ilaç yanıtındaki bireyler arası değişkenliği açıklamaya yardımcı olmaktadır. Aynı zamanda, çeşitli ön ilaçların (prodrug) aktive edildiği ve bazı ilaçların reaktif metabolitler oluşturduğu yoldur. Bu madde, söz konusu kimyasal mekanizmaları referans bilgisi olarak açıklamakta olup, kişiselleştirilmiş dozaj veya tedavi tavsiyesi sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Faz I yollarına ilişkin kanıtlar, başlıca rekombinant enzimler, karaciğer mikrozomları ve hepatositlerle yapılan in vitro çalışmalardan gelmekte olup, insan farmakokinetik verileri ve yapı-aktivite analizi ile desteklenmekte ve ilaç metabolizması derlemeleri ve metinlerinde sentezlenmektedir. Düzenleyici ilaç metabolizması ve ilaç etkileşimi rehberlikleri (örneğin ABD FDA ve EMA'dan) bu kanıtlar üzerine inşa edilmekle birlikte, bu konu girişi bir protokol olmaktan ziyade eğitici bir genel bakış sunmaktadır.
Tarihçe
Faz I ve Faz II, yirminci yüzyılın ortalarında biyotransformasyonun fonksiyonelleşme ve konjugasyon aşamaları olarak kavramsal olarak ayırt edilmiştir. 1960'ların başında sitokrom P450'nin mikrozomal ilaç oksidasyonundan sorumlu oksijen aktive edici pigment olarak tanımlanması ve ardından katalitik döngüsünün mekanistik olarak incelenmesi, oksidasyonu merkezi Faz I süreci olarak belirlemiş ve bu reaksiyonların kimyasını modern ilaç metabolizmasının bir temeli haline getirmiştir.
Öne çıkan isimler
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
İlgili konular
Temel eserler
- guengerich-2001
- wilkinson-2005
Sıkça sorulan sorular
- Oksidasyon neden en yaygın Faz I reaksiyonudur?
- Çünkü sitokrom P450 enzim ailesi karaciğerde bol miktarda bulunur ve geniş bir substrat toleransına sahiptir, hidroksilasyon ve dealkilasyon gibi oksidatif reaksiyonlar ilaç fonksiyonelleşmesinin büyük bir kısmını üstlenmektedir.
- Her ilaç Faz II'den önce Faz I'den geçer mi?
- Hayır. Birçok ilaç zaten uygun bir fonksiyonel grup taşımakta ve doğrudan Faz II'de konjuge edilmekte, diğerleri ise değişmeden elimine edilmektedir; Faz I, Faz II'den yalnızca bir fonksiyonel tutamacın önce eklenmesi veya açığa çıkarılması gerektiğinde önce gelmektedir.