Faz I Metabolizması (Oksidasyon, Redüksiyon, Hidroliz)
Faz I metabolizması, bir ilaç molekülü üzerinde polar bir fonksiyonel grup oluşturan veya açığa çıkaran biyotransformasyonun fonksiyonelleşme reaksiyonlarını — oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz — içermektedir. Sitokrom P450 enzimleri tarafından domine edilen bu reaksiyonlar, bir bileşiği Faz II konjugasyonu için hazırlamakta veya doğrudan daha suda çözünür (ve bazen daha reaktif) bir metabolit üretmektedir.
Tanım
Faz I metabolizması, bir ilacı fonksiyonelleştiren — oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz yoluyla reaktif bir grup ekleyerek veya açığa çıkararak — biyotransformasyon reaksiyonları kümesidir ve genellikle daha polar bir metabolit veya sonraki Faz II konjugasyonu için bir substrat üretmektedir.
Kapsam
Bu konu, üç Faz I reaksiyon tipini, bunları gerçekleştiren enzim sistemlerini ve fonksiyonelleşmenin klerens, metabolit aktivitesi ve reaktif metabolit oluşumu üzerindeki sonuçlarını kapsamaktadır. Eğitim amaçlı olup, dozaj rehberliği sunmamaktadır.
Temel sorular
- Oksidasyon, redüksiyon ve hidrolizi Faz I reaksiyonları olarak ayıran nedir?
- Başlıca Faz I oksidasyonlarını hangi enzimler katalize etmektedir?
- Fonksiyonelleşme, bir ilacı Faz II konjugasyonu için nasıl hazırlamaktadır?
- Faz I reaksiyonları ne zaman aktif veya reaktif metabolitler üretmektedir?
Anahtar kavramlar
- Fonksiyonelleşme reaksiyonları
- Oksidasyon (sitokrom P450 aracılı)
- Redüksiyon
- Hidroliz (esterazlar, amidazlar, epoksit hidrolaz)
- Reaktif ve aktif metabolitler
- Flavin içeren monooksijenazlar
- Konjugasyon için polar grupların substrat maruziyeti
Mekanizmalar
Faz I reaksiyonları, bir fonksiyonel grup oluşturmak veya açığa çıkarmak için ilaç molekülünün kendisi üzerinde etki etmektedir. Oksidasyonlar en yaygın olanlardır ve başlıca sitokrom P450 süperailesi tarafından, flavin içeren monooksijenazlar ve diğer oksidazların katkılarıyla gerçekleştirilmektedir; bu reaksiyonlar karbon atomlarını hidroksile etmekte, heteroatomları dealkile etmekte ve azot veya kükürtü oksitlemektedir (Guengerich, 2007). Redüksiyonlar (örneğin azo, nitro veya karbonil gruplarının) ve hidrolizler (esterlerin ve amidlerin esterazlar ve amidazlar tarafından, veya epoksitlerin epoksit hidrolaz tarafından) bu kümenin tamamlayıcılarıdır. Yeni eklenen grup hem polariteyi artırmakta hem de Faz II konjugasyonu için kimyasal bir tutamak sağlamaktadır. Oksidasyon elektrofilik ara ürünler oluşturabildiğinden, Faz I metabolizması aynı zamanda toksisitede rol oynayan reaktif metabolitlerin ortaya çıkabileceği adımdır (Guengerich, 2007). Bu enzimlerin, özellikle P450'lerin genel kapasitesi, metabolik klerensin ve hastalar arası maruziyet (exposure) değişkenliğinin temel bir belirleyicisidir (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).
Klinik önem
Faz I kapasitesi ve bunun enzim indüksiyonu, inhibisyonu ve genetik varyasyon ile modülasyonu, bireyler arasındaki ilaç maruziyetindeki farklılıklara ve reaktif metabolitlerle ilişkili toksisiteye katkıda bulunmaktadır. Bu madde, kimya ve enzimolojiyi referans materyal olarak tanımlamaktadır; bireysel dozaj veya etkileşim kararları için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Reaksiyon kimyası ve sitokrom P450'nin oksidatif fonksiyonelleşmedeki baskın rolü kapsamlı derlemelerde belgelenmiştir (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013) ve Faz I metabolik kapasitesi ile ilaç yanıtındaki değişkenlik arasındaki bağlantı, başlıca klinik derlemelerde (Wilkinson, 2005) ve standart metinlerde (Rowland & Tozer, 2011) özetlenmektedir.
Tarihçe
İlaç oksidasyonunun karakteristik 450 nm absorbansına sahip bir hemoprotein tarafından katalize edildiğinin anlaşılması, yirminci yüzyılın sonlarında sitokrom P450'yi merkezi Faz I enzim sistemi olarak konumlandırmıştır. İki fazlı şema — fonksiyonelleşmeyi takiben konjugasyon — biyotransformasyonu tanımlamak için standart bir çerçeve haline gelmiş, daha sonraki çalışmalar hem P450 reaksiyonlarının çeşitliliğini hem de reaktif metabolitlerin oluşumundaki rollerini vurgulamıştır (Guengerich, 2007).
Öne çıkan isimler
- F. Peter Guengerich
- Ulrich M. Zanger
- Grant R. Wilkinson
İlgili konular
Temel eserler
- guengerich-2007
- zanger-schwab-2013
Sıkça sorulan sorular
- Faz I ve Faz II metabolizması arasındaki fark nedir?
- Faz I reaksiyonları ilacı — oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz yoluyla reaktif bir grup ekleyerek veya açığa çıkararak — fonksiyonelleştirmektedir; oysa Faz II reaksiyonları ilacı veya Faz I ürününü endojen bir moleküle konjuge etmektedir. Faz I genellikle, ancak her zaman değil, Faz II'den önce gelmektedir.
- Faz I reaksiyonları bir ilacı her zaman inaktive eder mi?
- Hayır. Fonksiyonelleşme, farmakolojik olarak aktif, inaktif veya kimyasal olarak reaktif metabolitler üretebilmektedir; özellikle ön ilaçlar (prodrugs), aktif formlarını oluşturmak için Faz I (veya Faz II) reaksiyonlarına bağımlıdır.