İlaç Metabolizması ve Biyotransformasyon
İlaç metabolizması veya biyotransformasyon, vücudun ilaçları ve diğer yabancı bileşikleri (ksenobiyotikler) metabolit adı verilen farklı moleküllere dönüştürdüğü enzim katalizli kimyasal reaksiyonlar bütünüdür. Bu reaksiyonlar genellikle lipofilik bir ilacı daha suda çözünür hale getirerek atılımını kolaylaştırmakta, bir ilacı inaktive edebilmekte, bazen bir ön ilacı (prodrug) aktive edebilmekte ve nadiren toksisiteye katkıda bulunan reaktif türler oluşturabilmektedir. Tıbbi ve farmasötik kimyanın bir alanı olarak, bir molekülün kimyasal yapısını biyolojik kaderiyle ilişkilendirmektedir.
Tanım
İlaç metabolizması (biyotransformasyon), bir ilacın bir veya daha fazla kimyasal olarak farklı metabolitine enzimatik dönüşümüdür; bu genellikle atılımı kolaylaştırmak için hidrofilisiteyi artırmakta ve ana bileşiğin farmakolojik ve toksikolojik aktivitesini değiştirmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu vücudun ilaçları kimyasal olarak nasıl dönüştürdüğüne yönlendirmektedir: Faz I (fonksiyonelleşme) ve Faz II (konjugasyon) reaksiyonlarına klasik ayrım, bunları katalizleyen başlıca enzim aileleri, metabolizmanın insanlar arasında farklılık göstermesine neden olan genetik ve çevresel faktörler ve toksik metabolitlerin oluşumu ele alınmaktadır. Metabolizmayı, ilaç tasarımı, absorpsiyon-dağılım-metabolizma-atılım (ADME) bilimi ve ilaç etkileşimi tahmininin temelini oluşturan kimyasal ve farmakolojik bir konu olarak çerçevelemektedir; klinik dozaj rehberliği niteliğinde değildir.
Alt konular
Temel sorular
- Vücut bir ilacı atılabilecek metabolitlere kimyasal olarak nasıl dönüştürmektedir?
- Faz I fonksiyonelleşme reaksiyonlarını Faz II konjugasyon reaksiyonlarından ayıran nedir?
- Hangi enzim aileleri biyotransformasyonu gerçekleştirmektedir ve aktivitelerini ne belirlemektedir?
- Metabolizma hızı ve yolu bireyler arasında neden bu kadar geniş ölçüde farklılık göstermektedir?
- Metabolizma bir ilacı ne zaman inaktive etmekte, bir ön ilacı (prodrug) ne zaman aktive etmekte veya toksik bir metabolit oluşturmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Biyotransformasyon
- Faz I (fonksiyonelleşme) reaksiyonları
- Faz II (konjugasyon) reaksiyonları
- Sitokrom P450 enzimleri
- İlk geçiş metabolizması
- Ön ilaç (prodrug) aktivasyonu
- Reaktif (toksik) metabolitler
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
- Farmakogenetik değişkenlik
- Klerens ve eliminasyon
Mekanizmalar
Biyotransformasyon geleneksel olarak iki aşamada düzenlenmektedir. Faz I reaksiyonları, oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz yoluyla bir fonksiyonel grup (örneğin bir hidroksil, amino veya karboksil grubu) eklemekte veya açığa çıkarmaktadır; bunlar çoğunlukla sitokrom P450 (CYP) enzimleri tarafından katalizlenmektedir; bu reaksiyonlar polariteyi mütevazı bir şekilde artırmakta ve ilacı sıklıkla inaktive etmektedir, ancak aynı zamanda reaktif ara ürünler de oluşturabilmektedir. Faz II reaksiyonları daha sonra ana ilacı veya Faz I metabolitini glukuronik asit, sülfat, glutatyon veya bir asetil veya metil grubu gibi endojen bir molekülle konjuge etmektedir; bu genellikle çok daha suda çözünür, kolayca atılan bir ürün üretmektedir. Bu enzim sistemleri arasındaki denge, diğer ilaçlar tarafından indüksiyonları veya inhibisyonları ve genetik olarak belirlenmiş aktiviteleri ile birlikte, ne kadar aktif ilacın sistemik dolaşıma ulaştığını ve ne kadar süre kaldığını yönetmektedir.
Klinik önem
Biyotransformasyonu anlamak, ilaçların etki sürelerinin neden farklı olduğunu, birlikte verilen iki ilacın ortak enzimler aracılığıyla birbirlerinin düzeylerini neden değiştirebildiğini ve bazı hastaların bir ilacı diğerlerinden çok daha hızlı veya yavaş metabolize ettiğini açıklamaktadır. Ön ilaçların (prodrug) ve metabolik olarak stabil moleküllerin tasarımını ve ilaç etkileşimi ve farmakogenetik çalışmaların yorumlanmasını desteklemektedir. Bu alan, bu fenomenlerin kimyasal ve biyolojik temelini tanımlamakta olup, kişiselleştirilmiş dozaj veya tedavi talimatları için bir kaynak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu alandaki bilgi, in vitro enzim ve mikrozom çalışmaları, hayvan ve insan farmakokinetik verileri ve yapı-aktivite analizlerine dayanmakta olup, ilaç metabolizması üzerine anlatısal derlemeler ve ders kitaplarında sentezlenmektedir. İlaç metabolizması ve ilaç etkileşimi çalışmaları (örneğin ABD FDA ve EMA'dan) ve farmakogenetik dozaj çerçeveleri (CPIC ve Hollanda Farmakogenetik Çalışma Grubu gibi) hakkındaki düzenleyici rehberlik, bu bilimi ilaç geliştirme ve reçeteleme beklentilerine dönüştürmektedir, ancak alan girişi kendi başına klinik bir protokol olmaktan ziyade eğitsel bir genel bakıştır.
Tarihçe
Vücudun ilaçları kimyasal olarak değiştirdiğinin kabulü, benzoik asit gibi maddeler üzerine on dokuzuncu yüzyıl çalışmalarına dayanmaktadır, ancak modern ilaç metabolizması, yirminci yüzyılın ortalarında R. T. Williams'ın biyotransformasyonu fonksiyonelleşme ve konjugasyon reaksiyonlarına kavramsal olarak ayırmasıyla şekillenmiştir. 1960'lardan itibaren sitokrom P450 enzimlerinin keşfi ve karakterizasyonu ve daha sonra insan CYP ve konjuge edici enzim ailelerinin moleküler klonlanması, alanı ilaç keşfi ve ADME tahmininde merkezi bir mekanistik kimyasal bilime dönüştürmüştür.
Öne çıkan isimler
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Sıkça sorulan sorular
- İlaç metabolizması ile biyotransformasyon arasındaki fark nedir?
- İki terim, bir ilacın enzim katalizli kimyasal olarak metabolitlere dönüşümü için birbirinin yerine kullanılmaktadır; 'biyotransformasyon' kimyasal değişimi vurgularken, 'ilaç metabolizması' yaygın farmakolojik etikettir.
- Metabolizma bir ilacı her zaman inaktive eder mi?
- Hayır. Metabolizma genellikle aktiviteyi azaltmakta ve atılıma yardımcı olmaktadır, ancak inaktif bir ön ilacı (prodrug) aktif formuna dönüştürebilmekte veya toksisiteye katkıda bulunan reaktif bir metabolit oluşturabilmektedir.