Klinik Farmakokinetik ve Farmakodinamik
Klinik farmakokinetik ve farmakodinamik, vücudun ilaca ne yaptığının ve ilacın vücuda ne yaptığının nicel incelenmesidir. Farmakokinetik, ilaç konsantrasyonunu yöneten emilim, dağılım, metabolizma ve atılımın (ADME) zaman içindeki seyrini tanımlamaktadır; farmakodinamik ise bu konsantrasyonu ilacın etkisinin büyüklüğü ve zaman içindeki seyri ile ilişkilendirmektedir. Birlikte, hastaların ilaç davranışını anlamak için kavramsal bir çerçeve sunmaktadırlar.
Tanım
Farmakokinetik, vücut sıvıları ve dokularındaki ilaç ve metabolit konsantrasyonlarının emilim, dağılım, metabolizma ve atılım ile karakterize edilen zaman içindeki seyrinin incelenmesidir; farmakodinamik ise ilaç konsantrasyonu ile biyolojik etki arasındaki ilişkinin incelenmesidir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu uygulanan bir dozu klinik bir etkiyle ilişkilendiren temel süreçlere yönlendirmektedir: emilim ve biyoyararlanım, dağılım ve protein bağlanması, hepatik metabolizma, renal eliminasyon ve klerens ile farmakodinamiğin doz-yanıt ilişkileri. Bunları klinik farmaside referans ve eğitim konuları olarak ele almakta, dozaj veya bireyselleştirilmiş tedavi önerileri için bir kaynak olarak görmemektedir.
Alt konular
Temel sorular
- Uygulanan bir doz, vücutta nasıl bir konsantrasyon-zaman profiline dönüşmektedir?
- Hangi ADME süreçleri, ne kadar ilacın sistemik dolaşıma ulaştığını ve ne kadar süre kaldığını belirlemektedir?
- İlaç konsantrasyonu, etkinin yoğunluğu ve süresiyle nicel olarak nasıl ilişkilendirilmektedir?
- Hangi hasta ve ilaç faktörleri, maruziyet ve yanıtta değişkenlik yaratmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Emilim, dağılım, metabolizma, atılım (ADME)
- Biyoyararlanım
- Dağılım hacmi
- Klerens
- Yarı ömür
- Kararlı durum konsantrasyonu
- Konsantrasyon-etki ilişkisi
- Terapötik pencere
Temel kuramlar
- Klerens kavramı
- Klerens, birim zamanda ilaçtan temizlenen sıvı hacmi olarak tanımlanmaktadır ve doz hızını kararlı durum konsantrasyonuyla ilişkilendiren birincil parametre olarak hizmet etmektedir; elimine edici organlar arasında toplanabilir niteliktedir ve dağılımdan büyük ölçüde bağımsızdır.
- Bağlantı (etki kompartımanı) FK/FD modeli
- Sheiner ve arkadaşları, plazma konsantrasyonu ile etki arasındaki gecikmeyi (histerezis) açıklamak için hipotetik bir etki kompartımanı (effect compartment) tanıtmış, böylece farmakokinetik ve farmakodinamiğin eş zamanlı olarak modellenmesine olanak sağlamıştır.
Mekanizmalar
Uygulamadan sonra, bir ilaç sistemik dolaşıma emilmekte, fizikokimyasal özelliklerine ve protein bağlanmasına göre plazma ve doku kompartımanları arasında dağılmakta ve hepatik metabolizma ve renal atılım yoluyla elimine edilmektedir. Ortaya çıkan konsantrasyon-zaman profili, biyoyararlanım, dağılım hacmi, klerens ve yarı ömür gibi parametrelerle özetlenmektedir. Farmakodinamik daha sonra konsantrasyonu etki üzerine eşleştirmekte, klasik olarak sigmoid Emax (Hill) ilişkisi aracılığıyla bunu yapmaktadır; klerens ise idame doz hızını kararlı durum maruziyetine bağlayan köprüyü sağlamaktadır.
Klinik önem
Farmakokinetik ve farmakodinamiği anlamak, ilaç konsantrasyon verilerinin yorumlanmasının, terapötik ilaç takibinin (therapeutic drug monitoring) gerekçesinin ve hastalık ile fizyolojinin ilaç maruziyetini nasıl değiştirdiğinin anlaşılmasının temelini oluşturmaktadır. Buradaki materyal, eğitim amaçlı genel ilkeleri tanımlamakta ve nitelikli klinik yargı gerektiren bireysel dozaj veya tedavi kararları için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Kavramsal temeller, klinik farmakoloji ve farmakokinetiğin standart referans metinlerinde kodlanmıştır; düzenleyici kurumlar ise ilaç geliştirme için bu ilkeleri işlevselleştiren biyoyararlanım, ilaç etkileşimleri ve maruziyet-yanıt analizi üzerine teknik kılavuzlar yayımlamaktadır.
Tarihçe
Nicel farmakokinetik, analitik kimyanın seri konsantrasyon ölçümünü mümkün kılmasıyla yirminci yüzyılın ortalarında ortaya çıkmıştır. Gerhard Levy'nin farmakolojik etkilerin kinetiği üzerine yaptığı çalışmalar, konsantrasyonu yanıta bağlamıştır; Rowland ve Benet'in klerens kavramları, alana merkezi düzenleyici parametresini vermiştir; ve Sheiner'ın modellemesi kinetik ve dinamiği birleştirerek günümüzde kullanılan entegre FK/FD çerçevesini oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Malcolm Rowland
- Leslie Benet
- Lewis Sheiner
- Gerhard Levy
- Thomas Tozer
İlgili konular
Temel eserler
- rowland-1973
- sheiner-1979
Sıkça sorulan sorular
- Farmakokinetik ve farmakodinamik arasındaki fark nedir?
- Farmakokinetik, vücudun bir ilacı zaman içinde nasıl işlediğini (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) tanımlarken, farmakodinamik ilacın vücut üzerindeki etkisini, konsantrasyonu etkiyle ilişkilendirerek açıklamaktadır.
- Klerens neden en önemli farmakokinetik parametre olarak kabul edilmektedir?
- Klerens, doz hızını kararlı durum konsantrasyonuyla ilişkilendirmektedir; elimine edici organlar arasında toplanabilir olması ve dağılımdan nispeten bağımsız olması nedeniyle, hedeflenen bir maruziyete ulaşmak için gereken idame dozunu belirlemektedir.