Lipofilisite ve Dağılım Katsayısı (LogP)
Lipofilisite, bir ilacın lipid ortamlarına karşı sulu ortamlara olan göreceli afinitesini ifade etmektedir ve genellikle oktanol-su dağılım katsayısının (logP) logaritması olarak nicelleştirilmektedir. Bir ön formülasyon özelliği olarak, membran geçirgenliğini, çözünürlüğü ve dağılım davranışını etkilemekte olup, bir aday ilacın geliştirilebilirliğinin temel belirleyicilerinden biridir.
Tanım
Dağılım katsayısı (P), bir bileşiğin organik fazdaki (geleneksel olarak n-oktanol) konsantrasyonunun, iyonize olmamış türler için sudaki konsantrasyonuna oranı olup, genellikle logP olarak rapor edilmektedir; dağılım katsayısı (logD) ise iyonize türleri de içeren, pH'a bağlı benzer bir orandır.
Kapsam
Bu madde, iyonize olmamış türler için dağılım katsayısının (logP) tanımını ve ölçümünü, belirli bir pH'taki iyonizasyonu hesaba katan dağılım katsayısını (logD), lipofilisitenin geçirgenlik ve çözünürlük ile ilişkisini, hesaplamalı tahminini ve geliştirilebilirlik sezgisellerindeki yerini kapsamaktadır. Bu, bir tarama protokolünden ziyade bir referans içeriğidir.
Temel sorular
- Lipofilisite (logP), membran geçirgenliği ve sulu çözünürlük ile nasıl ilişkilidir?
- Dağılım katsayısını (logP), pH'a bağlı dağılım katsayısından (logD) ayıran nedir?
- Lipofilisite nasıl ölçülür ve tahmin edilir, ve geliştirilebilirliği nasıl bilgilendirir?
Anahtar kavramlar
- Dağılım katsayısı (logP)
- Dağılım katsayısı (logD)
- Oktanol-su sistemi
- Lipofilisite-geçirgenlik ilişkisi
- Lipofilisite-çözünürlük dengesi
- Çalkalama şişesi ve kromatografik ölçüm
- Hesaplamalı logP tahmini
Mekanizmalar
Lipofilisite, bir molekülün sudan lipid benzeri bir faza ne kadar kolay geçtiğini yansıtmaktadır; bu durum n-oktanol ve su arasındaki dağılım ile modellenmektedir. İyonize olmamış dağılım katsayısı (logP) içsel afiniteyi yansıtırken, dağılım katsayısı (logD) belirli bir pH'taki iyonize fraksiyonu da içermekte ve bu nedenle iyonize olabilen ilaçlar için fizyolojik koşullar altındaki davranışı daha iyi temsil etmektedir. Orta düzeyde lipofilisite, lipid zarlarından pasif geçişi desteklemektedir, ancak artan logP genellikle sulu çözünürlüğü azaltarak geliştirilebilirlik açısından merkezi bir denge oluşturmaktadır: çok düşük olduğunda molekül zayıf bir şekilde nüfuz ederken, çok yüksek olduğunda zayıf çözünür ve spesifik olmayan bağlanmalara neden olabilmektedir. Lipofilisite, çalkalama şişesi veya kromatografik yöntemlerle ölçülmekte ve yapıdan hesaplamalı olarak tahmin edilmekte olup, yaygın olarak kullanılan ilaç benzerliği sezgisellerinde bir parametre olarak yer almaktadır.
Klinik önem
Lipofilisite, emilimi ve dağılımı şekillendirdiği için, yapısal olarak benzer ilaçların oral maruziyette neden farklılık gösterdiğini açıklamaya yardımcı olmakta ve geliştirilebilirlik risklerini erken aşamada belirlemek için kullanılmaktadır. Bu madde, referans ve eğitim amaçlı bir fizyokimyasal özelliği tanımlamakta olup, reçete yazma veya kişiselleştirilmiş tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Leo, Hansch ve Elkins (1971), tıbbi kimyada dağılım katsayılarının sistematik kullanımını tesis etmişlerdir ve Lipinski ve ark. (2001), lipofilisiteyi çözünürlük ve geçirgenlik ile ilişkilendiren geliştirilebilirlik sezgisellerine dahil etmişlerdir. Biyofarmasötik rolü, Amidon ve ark. (1995) sınıflandırma çerçevesinin geçirgenlik boyutuyla bağlantılıdır.
Tarihçe
Oktanol-su dağılım katsayısının kantitatif kullanımı, Hansch ve Leo'nun yapı-aktivite çalışmalarından doğmuştur; onların 1971 tarihli derlemesi, dağılım katsayılarını ve bunların ölçümünü ve tahminini sistematize etmiştir. Lipinski ve ark. (2001) daha sonra lipofilisiteyi bir geliştirilebilirlik filtresi olarak popülerleştirmiş, logP ve logD'yi rutin ön formülasyon parametreleri olarak sağlamlaştırmışlardır.
Öne çıkan isimler
- Corwin Hansch
- Albert Leo
- Christopher A. Lipinski
İlgili konular
Temel eserler
- leo-1971
- lipinski-2001
Sıkça sorulan sorular
- logP ile logD arasındaki fark nedir?
- LogP, bir bileşiğin iyonize olmamış formunun oktanol ve su arasındaki dağılım katsayısı iken, logD belirli bir pH'ta hem iyonize hem de iyonize olmamış türleri hesaba katan pH'a bağlı dağılım katsayısıdır.
- Lipofilisite ön formülasyonda neden önemlidir?
- Lipofilisite hem membran geçirgenliğini hem de sulu çözünürlüğü zıt yönlerde etkilemektedir, bu nedenle bir aday ilacın ne kadar iyi emileceğini ve çözünürlük artırımına ihtiyaç olup olmadığını öngörmeye yardımcı olmaktadır.