Lipofiliklik ve Hidrofobiklik
Lipofiliklik, bir molekülün suya kıyasla polar olmayan (lipit benzeri) bir ortama ayrışma eğilimidir ve tıbbi kimyadaki en etkili fizikokimyasal özelliklerden biridir. Bir ilacın zarları nasıl geçtiğini, hedefine nasıl bağlandığını, nasıl metabolize edildiğini ve vücuttan nasıl atıldığını belirlemektedir; bu nedenle yapı-aktivite ilişkisi muhakemesinin merkezinde yer almaktadır.
Tanım
Lipofiliklik, bir bileşiğin sulu bir faza göre lipofilik (polar olmayan) bir faza olan afinitesidir; genellikle nötr türler için oktanol-su ayrışma katsayısının logaritması (log P) ile nicelendirilmektedir veya iyonlaşabilen bileşikler için belirtilen bir pH'taki dağılım katsayısı (log D) ile ifade edilmektedir.
Kapsam
Bu madde, lipofilikliğin nasıl tanımlandığı ve ölçüldüğü (ayrışma ve dağılım katsayıları), onu yönlendiren hidrofobik etki, emilim, bağlanma ve atılımda oynadığı rol ve onu sınırlayan özellik tabanlı tasarım kurallarını kapsamaktadır. Lipofilikliği aktivitenin fizikokimyasal bir belirleyicisi olarak ele almakta, klinik bir tavsiye olarak değerlendirmemektedir.
Temel sorular
- Lipofiliklik nasıl tanımlanır ve ölçülür, log P ve log D arasındaki farklar nelerdir?
- Hidrofobik etki neden ayrışmayı ve bağlanmayı yönlendirir?
- Lipofiliklik membran geçirgenliğini, hedef bağlanmasını, çözünürlüğü ve metabolik atılımı nasıl etkiler?
- Hangi lipofiliklik aralığı uygun ilaç benzeri davranışla ilişkilidir ve neden?
Anahtar kavramlar
- Ayrışma katsayısı (log P)
- Dağılım katsayısı (log D) ve pH bağımlılığı
- Oktanol-su referans sistemi
- Hidrofobik etki
- Membran geçirgenliği
- Sulu çözünürlük dengesi
- Lipofilik verimlilik (LipE/LLE)
- Beş kuralı lipofiliklik sınırı
Temel kuramlar
- Kantitatif SAR'da hidrofobik parametre
- Konjenik bir seride, biyolojik aktivite genellikle ayrışma katsayılarından türetilen hidrofobik bir sübstitüent parametresiyle ilişkilidir; bu nedenle lipofiliklik, doğrusal serbest enerji (Hansch) analizinde aktiviteye kantitatif, katkısal bir faktör olarak ele alınabilmektedir.
Mekanizmalar
Hidrofobik etki — polar olmayan yüzeyler suyla temastan uzaklaştırıldığında düzenli su moleküllerinin entropik olarak uygun salınımı — lipofilik bir molekülü lipit fazlarına ayrışmaya ve polar olmayan yüzeyi bir bağlanma bölgesine gömmeye itmektedir. Aynı özellik, lipit çift katmanları boyunca pasif difüzyonu yönetmektedir; bu nedenle orta düzeyde lipofiliklik, membran geçirgenliğini destekleme eğilimindedir. Aşırı lipofiliklik ise sulu çözünürlüğü azaltmakta, hedef dışı bölgelere ve plazma proteinlerine bağlanmayı artırmakta ve oksidatif metabolizmaya duyarlılığı yükseltmektedir. Lipofiliklik, bir bileşiğin oktanol ve su arasında ayrışmasıyla (nötr form için log P) veya iyonlaşabilen moleküller için pH'a bağlı dağılım katsayısı log D ile nicelendirilmektedir. Sadece lipofiliklik ekleyerek elde edilen aktivite genellikle spesifik olmadığından, kimyagerler spesifik etkileşimlerden kaynaklanan potensiyeli, kütle hidrofobikliğine kıyasla tercih etmek için lipofilik verimliliği izlemektedir.
Klinik önem
Lipofiliklik, benzer ilaçların emilim, doku dağılımı ve atılım açısından neden farklılık gösterdiğini ve eklenen lipofiliklik yoluyla potensiyeli artırmanın çözünürlüğü, hedef dışı bağlanmayı ve metabolik stabiliteyi neden kötüleştirebileceğini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu içerik, bir fizikokimyasal özellik ve bunun ilaç davranışındaki rolü hakkında eğitici bir arka plan sunmakta olup, dozaj veya bireysel tedavi için bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Lipofilikliğin anlaşılması, temel fiziksel-organik ve tıbbi kimya literatürüne dayanmaktadır — Leo ve Hansch tarafından ayrışma katsayılarının derlenmesi ve kullanılması, bunların kantitatif SAR'a (yapı-aktivite ilişkisi) dahil edilmesi ve daha sonra Lipinski'nin beş kuralı gibi özellik tabanlı sezgisel yöntemler ile lipofilikliğin tasarım kararları üzerindeki etkisinin analizleri bu temeli oluşturmaktadır. Bunlar, klinik kılavuzlardan ziyade metodolojik tasarım ilkeleridir.
Tarihçe
Ayrışma katsayıları, 1960'lı ve 1970'li yıllarda fiziksel kimyadan ilaç tasarımına geçmiştir. Bu dönemde Hansch ve Fujita, oktanol-su ayrışmasından türetilen bir hidrofobik parametrenin biyolojik aktivite ile ilişkilendirilebileceğini göstermiş, Leo ve Hansch ise ayrışma verilerini sistematik olarak derleyip rasyonelleştirmiştir. 2001 yılına gelindiğinde, lipofiliklik Lipinski'nin beş kuralı aracılığıyla özellik tabanlı tasarımın bir sütunu haline gelmiş ve daha sonraki derlemeler, tıbbi kimya karar alma süreçleri üzerindeki yaygın, bazen sorunlu etkisini belgelemiştir.
Tartışmalar
- Artan lipofiliklik, ilaç adayı özelliklerini şişirmekte midir?
- Analizler, tıbbi kimyagerlerin potensiyeli optimize ederken lipofilikliği ve molekül ağırlığını artırma eğiliminde olduğunu, bunun da çözünürlüğü ve seçiciliği düşürdüğünü öne sürmüştür. Bu eğilimi dengelemek için potensiyeli lipofilikliğe göre normalleştiren verimlilik metrikleri önerilmiştir, ancak bu tür sınırların ne kadar sıkı uygulanması gerektiği tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Corwin Hansch
- Albert Leo
- Toshio Fujita
- Christopher Lipinski
- Paul Leeson
İlgili konular
Temel eserler
- leo-hansch-1971
- hansch-fujita-1964
- lipinski-2001
Sıkça sorulan sorular
- log P ve log D arasındaki fark nedir?
- Log P, bir bileşiğin nötr formunun oktanol ve su arasındaki ayrışma katsayısıdır; log D ise, iyonize fraksiyonu da hesaba katan, belirtilen bir pH'taki dağılım katsayısıdır. Bu nedenle iyonlaşabilen ilaçlar için log D pH ile değişirken, log P değişmemektedir.
- Aşırı lipofiliklik ilaç tasarımında neden sorunlara yol açar?
- Yüksek lipofiliklik, sulu çözünürlüğü düşürme, spesifik olmayan ve hedef dışı bağlanmayı artırma, plazma proteinine bağlanmayı yükseltme ve bir molekülü metabolik oksidasyona karşı daha savunmasız hale getirme eğilimindedir. Bu nedenle sadece lipofiliklik ekleyerek elde edilen potensiyel genellikle olumsuzluklarla birlikte gelmektedir.