Suda Çözünürlük ve pH-Çözünürlük Profili
Suda çözünürlük, bir ilacın suda ulaştığı denge konsantrasyonunu ifade etmektedir; pH-çözünürlük profili ise iyonlaşabilen ilaçlar için bu konsantrasyonun fizyolojik pH aralığında nasıl değiştiğini tanımlamaktadır. Çözünmenin emilimden önce gerçekleşmesi gerektiğinden, çözünürlük en önemli ön formülasyon özelliklerinden biri olup, suda az çözünen adaylar için sıklıkla hız sınırlayıcı bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır.
Tanım
Suda çözünürlük, belirli koşullar altında dengede suda çözünen bir ilacın maksimum miktarını ifade etmektedir; pH-çözünürlük profili ise iyonlaşabilen bir bileşik için bu denge çözünürlüğü ile çözelti pH'ı arasındaki ilişkiyi tanımlamakta olup, bileşiğin içsel çözünürlüğü ve iyonlaşma sabiti tarafından belirlenmektedir.
Kapsam
Bu madde, içsel çözünürlüğü, iyonlaşmanın (pKa) Henderson-Hasselbalch ilişkisi aracılığıyla çözünürlük-pH eğrisi üzerindeki etkisini, termodinamik denge ve kinetik çözünürlük arasındaki ayrımı, çalkalama şişesi (shake-flask) ve potansiyometrik yöntemler gibi yaygın ölçüm yaklaşımlarını ve Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (Biopharmaceutics Classification System) içindeki çözünürlüğün rolünü kapsamaktadır. Bu bir referans içeriği olup, bir çözünme testi protokolü değildir.
Temel sorular
- İyonlaşma (pKa), bir ilacın fizyolojik pH aralığındaki çözünürlüğünü nasıl şekillendirmektedir?
- Termodinamik denge çözünürlüğünü kinetik çözünürlükten ayıran nedir ve bu neden önemlidir?
- Suda çözünürlük, permeabilite ile birlikte, bir ilacı Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi altında nasıl sınıflandırmaktadır?
Anahtar kavramlar
- İçsel çözünürlük
- İyonlaşma sabiti (pKa)
- pH-çözünürlük profili
- Henderson-Hasselbalch ilişkisi
- Termodinamik ve kinetik çözünürlük
- Çalkalama şişesi (shake-flask) ve potansiyometrik yöntemler
- Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (BCS)
Mekanizmalar
İyonlaşabilen bir ilaç için toplam suda çözünürlük, çözünmüş iyonlaşmamış türlerin (kafes enerjisi ve solvatasyon ile sabitlenen içsel çözünürlük) ve pKa'ya göre pH tarafından oranı belirlenen, çok daha çözünür iyonlaşmış türlerin toplamıdır. Bu nedenle pH-çözünürlük profili, iyonlaşmayı destekleyen pH tarafında keskin bir şekilde yükselmekte ve iyonlaşmamış formun baskın olduğu yerlerde plato çizmektedir; bu davranış Henderson-Hasselbalch ilişkisi ile açıklanmaktadır. Denge (termodinamik) çözünürlük, kararlı katı formu yansıtırken, kinetik çözünürlük, metastabil veya amorf bir durumdan geçici olarak bunu aşabilmektedir. Yalnızca çözünmüş ilaç permeabilite gösterebildiğinden, çözünürlük, bir bileşiğin Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi sınıfını tanımlamak ve çözünme ile sınırlı emilimi işaretlemek için permeabilite ile birleşmektedir.
Klinik önem
Düşük suda çözünürlük, aksi takdirde umut vadeden moleküllerin düşük veya değişken oral biyoyararlanım göstermesinin önde gelen nedenlerinden biridir ve çözünürlük verileri, formülasyon iyileştirmesine ihtiyaç olup olmadığı konusunda bilgi vermektedir. Bu madde, çözünürlüğün ilaç davranışını nasıl yönettiğini referans ve eğitim amaçlı açıklamaktadır ve reçeteleme veya bireyselleştirilmiş tedavi için bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Amidon ve ark. (1995) tarafından geliştirilen Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (Biopharmaceutics Classification System), çözünürlük ve permeabiliteyi in vivo performansla ilişkilendiren, düzenleyici otoritelerce tanınan bir çerçeve sunmakta ve çözünürlüğe dayalı biyomuafiyet (biowaiver) kılavuzlarına temel oluşturmaktadır. Çözünürlük-pH profillerini ölçmek için metodolojik standartlar Avdeef ve ark. (2000) tarafından belirlenmiş olup, düşük çözünürlüğün geliştirilebilirlik üzerindeki etkileri Lipinski ve ark. (2001) tarafından çerçevelenmiştir.
Tarihçe
İlaç çözünürlüğünün kantitatif olarak ele alınması, yirminci yüzyılın sonlarında, suda az çözünen adayların çoğalmasıyla olgunlaşmıştır. Amidon ve ark. (1995), çözünürlüğü oral ilaç davranışının resmi bir sınıflandırmasına dahil etmiş, Lipinski ve ark. (2001) çözünürlüğü bir geliştirilebilirlik filtresi olarak vurgulamış ve geliştirilmiş potansiyometrik yöntemler (Avdeef ve ark., 2000) doğru çözünürlük-pH profillemesini rutin hale getirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Gordon L. Amidon
- Alex Avdeef
- Christopher A. Lipinski
İlgili konular
Temel eserler
- amidon-1995
- lipinski-2001
- avdeef-2000
Sıkça sorulan sorular
- Bir ilacın çözünürlüğü neden pH ile değişmektedir?
- İyonlaşabilen ilaçlar için iyonlaşmış form, iyonlaşmamış formdan çok daha çözünürdür; bu nedenle pH iyonlaşmayı destekleyecek şekilde değiştiğinde toplam çözünürlük artmaktadır. Bu ilişki, ilacın pKa değeri ve Henderson-Hasselbalch denklemi ile açıklanmaktadır.
- Termodinamik ve kinetik çözünürlük arasındaki fark nedir?
- Termodinamik (denge) çözünürlük, dengedeki kararlı katı formu yansıtırken, kinetik çözünürlük, dengeye ulaşmadan önce ölçülen, genellikle daha yüksek ve geçici bir değerdir; bazen metastabil veya amorf bir katıdan kaynaklanabilmektedir.