Farmasötik Ön Formülasyon
Farmasötik ön formülasyon, bir dozaj formu tasarlanmadan önce aday bir ilaç maddesinin fiziksel ve kimyasal özelliklerini karakterize eden araştırma aşamasıdır. Rasyonel formülasyon ve süreç kararlarının daha sonra inşa edildiği çözünürlük, iyonizasyon, katı hal formu, lipofilisite, stabilite ve yardımcı madde uyumluluğu gibi temel verileri üretmektedir.
Tanım
Ön formülasyon, tuz veya kristal formunun, uygulama yolunun ve dozaj formunun seçimini bilgilendirmek ve biyofarmasötik ve üretim zorluklarını öngörmek amacıyla yapılan, çözünürlük, iyonizasyon, katı hal özellikleri, dağılım ve stabiliteyi kapsayan bir ilaç maddesinin sistematik fizikokimyasal karakterizasyonudur.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu formülasyondan önce gelen temel fizikokimyasal belirlemelere yönlendirmektedir: toplu ilaç maddesinin karakterizasyonu, sulu ve pH'a bağlı çözünürlük, polimorfizm ve kristal form, ilaç-yardımcı madde uyumluluğu ve dağılım davranışı. Bunları, belirli bir ürünün üretimi için talimatlar olarak değil, bir molekülün neden belirli bir şekilde davrandığını anlamak için bağlantılı bir referans araç seti olarak çerçevelemektedir.
Alt konular
Temel sorular
- Bir dozaj formu rasyonel olarak tasarlanmadan önce bir ilaç maddesinin hangi fizikokimyasal özellikleri bilinmelidir?
- Çözünürlük, iyonizasyon ve katı hal formu çözünmeyi ve oral absorpsiyonu birlikte nasıl yönetmektedir?
- Hangi ön formülasyon bulguları, sonraki formülasyon, stabilite ve biyoyararlanım risklerini öngörmektedir?
Anahtar kavramlar
- İlaç maddesi karakterizasyonu
- Sulu ve pH'a bağlı çözünürlük
- İyonizasyon sabiti (pKa)
- Polimorfizm ve kristal form
- Lipofilisite ve dağılım katsayısı (logP)
- İlaç-yardımcı madde uyumluluğu
- Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (BCS)
- Katı hal stabilitesi
Mekanizmalar
Ön formülasyon, bir molekülün içsel kimyasını kullanım sırasındaki davranışına bağlamaktadır. Sulu çözünürlük ve asit-baz iyonizasyon sabiti, fizyolojik pH'ta ne kadar ilacın çözünebileceğini belirlemekte ve dolayısıyla çözünme ile sınırlı absorpsiyon için bir üst sınır belirlemektedir. Polimorf, hidrat, tuz veya amorf hal gibi katı hal formu, kafes enerjisini ve dolayısıyla çözünürlüğü, çözünme hızını ve fiziksel stabiliteyi kontrol etmektedir. Oktanol-su dağılım katsayısı olarak ifade edilen lipofilisite, membran geçirgenliğini ve formülasyon fazlarına dağılımı koşullandırmaktadır. Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi gibi çerçevelerle birlikte, çözünürlük ve geçirgenlik verileri, bir adayın çözünme veya geçirgenlik ile sınırlı olup olmayacağını öngörmekte, form seçimi ve formülasyon stratejisine rehberlik etmektedir.
Klinik önem
Ön formülasyon verileri, katı form, tuz veya çözünürlük farklılık gösterdiğinde nominal olarak aynı ilaçların biyoyararlanım açısından neden farklılık gösterebileceğinin temelini oluşturmakta ve jenerik ve yeniden formüle edilmiş ürünlerin değerlendirilmesini bilgilendirmektedir. Bu alan, ürün davranışının nasıl tasarlandığını ve karakterize edildiğini açıklamaktadır; referans ve eğitim içeriği olup, bireysel reçeteleme veya dozaj kararları için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Katı hal ve fizikokimyasal karakterizasyona ilişkin düzenleyici beklentiler, Byrn ve ark. (1995) tarafından ifade edilen ve sonraki ICH kalite kılavuzlarında yansıtılan farmasötik katılara yönelik stratejik düzenleyici yaklaşım da dahil olmak üzere farmasötik kalite kılavuzlarında çerçevelenmektedir. Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi (Amidon ve ark., 1995), çözünürlük ve geçirgenlik verilerini in vivo performansa bağlayan kanıtsal iskeleyi sağlamaktadır.
Tarihçe
Ön formülasyon, katı hal formu ve çözünürlüğün biyoyararlanım üzerindeki sonuçları belirgin hale geldikçe, yirminci yüzyılın ortalarında endüstriyel eczacılıkta ayrı bir disiplin olarak ortaya çıkmıştır. Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi'nin (Amidon ve ark., 1995) ifade edilmesi, farmasötik katılar için stratejik çerçeve (Byrn ve ark., 1995) ve Lipinski ve ark. (2001) tarafından geliştirilen çözünürlük-geçirgenlik sezgiselleri, ön formülasyonu ilaç geliştirmenin yapılandırılmış, düzenleyici olarak tanınan bir aşamasına dönüştürmüştür.
Öne çıkan isimler
- Gordon L. Amidon
- Christopher A. Lipinski
- Stephen R. Byrn
İlgili konular
Temel eserler
- amidon-1995
- byrn-1995
- lipinski-2001
Sıkça sorulan sorular
- Ön formülasyon ile formülasyon arasındaki fark nedir?
- Ön formülasyon, ilaç maddesinin içsel fizikokimyasal özelliklerini karakterize ederken, formülasyon bu verileri yardımcı maddeleri ve süreci ile bitmiş dozaj formunu tasarlamak ve geliştirmek için kullanmaktadır.
- Katı hal formu ön formülasyon için neden bu kadar merkezi bir öneme sahiptir?
- Aynı molekülün farklı polimorfları, hidratları, tuzları ve amorf formları belirgin şekilde farklı çözünürlük, çözünme hızı ve stabiliteye sahip olabilmektedir; bu nedenle katı hal formunu tanımlamak ve kontrol etmek temel bir ön formülasyon görevidir.