Polimorfizm ve Kristal Formlar
Polimorfizm, bir ilaç maddesinin birden fazla farklı iç düzende kristalleşebilme yeteneği olarak tanımlanmaktadır. Bu durum, kimyasal kimliği aynı olan ancak fiziksel özellikleri farklılık gösteren katı formların oluşmasına neden olmaktadır. Kristal formun çözünürlüğü, çözünme hızını ve fiziksel kararlılığı etkilemesi nedeniyle, bu formların tanımlanması ve kontrolü, ön formülasyon aşamasında merkezi bir öneme sahiptir.
Tanım
Polimorfizm, aynı bileşiğin kristal kafesindeki moleküllerin düzenlenmesi veya konformasyonunda farklılık gösteren iki veya daha fazla kristal formunun bulunması durumu olarak tanımlanmaktadır; ilgili katı hal fenomenleri arasında solvatlar ve hidratlar (psödopolimorflar) ile kristal olmayan amorf form yer almaktadır.
Kapsam
Bu madde, kristal polimorfları, solvatları ve hidratları (psödopolimorfizm), amorf durumu, formlar arasındaki termodinamik ilişkileri (enantiyotropi ve monotropi), formun çözünürlük, çözünme ve kararlılık üzerindeki sonuçlarını ve formları tespit etmek ve karakterize etmek için kullanılan başlıca yöntemleri kapsamaktadır. Bu bir referans içeriğidir ve bir üretim veya kontrol spesifikasyonu değildir.
Temel sorular
- Aynı ilacın farklı kristal formları çözünürlük, çözünme hızı ve kararlılık açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Enantiyotropik polimorfik sistemleri monotropik olanlardan ayıran nedir?
- Polimorflar, solvatlar ve amorf formlar nasıl tespit ve karakterize edilmektedir ve neden kontrol edilmeleri gerekmektedir?
Anahtar kavramlar
- Polimorflar ve kristal formlar
- Solvatlar ve hidratlar (psödopolimorfizm)
- Amorf katı hal
- Kafes enerjisi ve göreceli kararlılık
- Enantiyotropi ve monotropi
- Polimorfik dönüşüm
- Toz X-ışını kırınımı ve termal karakterizasyon
Mekanizmalar
Farklı polimorflar, aynı moleküllerin her biri kendi kafes enerjisine sahip farklı kafeslere paketlenmesiyle ortaya çıkmaktadır. Daha yüksek enerjili (metastabil) bir form, daha zayıf kafes kohezyonuna ve dolayısıyla daha yüksek görünen çözünürlüğe ve daha hızlı çözünmeye sahiptir, ancak zamanla en kararlı forma dönüşme eğilimindedir, bu da ürün performansını değiştirebilmektedir. İki formun sıcaklıkla tersinir olarak (enantiyotropi) mı yoksa sadece erime noktasının altında geri dönüşümsüz olarak (monotropi) mı birbirine dönüşebileceği, işleme ve depolama riskini belirlemektedir. Solvatlar ve hidratlar, çözücüyü kafese dahil ederek çözünürlüğü ve kararlılığı tekrar değiştirmektedir; amorf katılar ise uzun menzilli düzenden yoksundur ve fiziksel kararsızlık pahasına en yüksek çözünürlüğü sunmaktadır. Toz X-ışını kırınımı, termal analiz ve spektroskopi birlikte bu formları tanımlamakta ve izlemektedir.
Klinik önem
Kristal formdaki farklılıklar, zayıf çözünürlüğe sahip ilaçlar için biyoyararlanımda klinik olarak anlamlı farklılıklar yaratabilmektedir ve kontrolsüz form dönüşümü tarihsel olarak piyasaya sürülen ürünleri etkilemiştir. Bu madde, katı hal formunun ilaç davranışını referans amaçlı nasıl etkilediğini açıklamaktadır ve reçeteleme veya terapötik kararlar için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Byrn ve arkadaşları (1995), farmasötik katı formları karakterize etme ve kontrol etmeye yönelik stratejik, düzenleyici odaklı yaklaşımı ortaya koymuştur; bu yaklaşım, yeni ilaç maddesi spesifikasyonlarına ilişkin ICH kılavuzlarına yansımıştır. Forma bağlı çözünürlüğün biyofarmasötik sonuçları, Amidon ve arkadaşları (1995) tarafından geliştirilen sınıflandırma çerçevesiyle ilişkilidir ve temel kristalografik prensipler Bernstein (2002) tarafından kapsamlı bir şekilde ele alınmıştır.
Tarihçe
Aynı ilacın farklı performanslara sahip farklı kristal formlarda bulunabileceği bilinci, yirminci yüzyılın ikinci yarısında artmış ve sistematik katı form taramasını teşvik etmiştir. Byrn ve arkadaşları (1995), farmasötik katılar için bir düzenleyici stratejiyi kodlamış ve Bernstein'ın (2002) monografisi, moleküler kristallerdeki polimorfizmin kristalografik ve termodinamik anlayışını pekiştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Stephen R. Byrn
- Joel Bernstein
İlgili konular
Temel eserler
- byrn-1995
- bernstein-2002
Sıkça sorulan sorular
- Bir ilacın kristal formu neden çözünürlüğünü etkilemektedir?
- Farklı polimorflar farklı kafes enerjilerine sahiptir; daha az kararlı, daha yüksek enerjili bir formun parçalanması için daha az enerji gerekmektedir ve bu nedenle en kararlı forma göre daha yüksek görünen çözünürlük ve daha hızlı çözünme eğilimi göstermektedir.
- Bir polimorf ile bir solvat arasındaki fark nedir?
- Bir polimorf, saf ilaç moleküllerinin farklı bir kristal paketlenmesidir; oysa bir solvat (veya çözücü su olduğunda bir hidrat), çözücü moleküllerini kristal kafesine dahil etmektedir; solvatlar bazen psödopolimorf olarak adlandırılmaktadır.