Kalıtsal Kanser Sendromları
Kalıtsal kanser sendromları, genellikle bir tümör baskılayıcı veya DNA onarım genindeki bir germ hattı değişikliğinin, bir kişinin yaşam boyu bir veya daha fazla kanser riskini önemli ölçüde artırdığı, sıklıkla daha genç yaşlarda ve bir aile içinde karakteristik paternlerde ortaya çıkan kalıtsal durumlardır. Tüm kanserlerin azınlığını oluşturmalarına rağmen, kanser genlerinin nasıl çalıştığını anlamada merkezi bir rol oynamışlar ve risk değerlendirmesi ile kişiye özel gözetimin dikkate alındığı grupları tanımlamaktadırlar.
Tanım
Kalıtsal kanser sendromu, belirgin şekilde artmış, sıklıkla otozomal dominant, belirli kanserlere yatkınlık sağlayan, tipik olarak daha erken başlangıçlı ve aileler içinde kanser kümelenmesi gösteren bir germ hattı (kalıtsal) patojenik varyantın neden olduğu bir bozukluktur.
Kapsam
Bu konu, kalıtsal kanser yatkınlığının genetik temelini, tümör baskılayıcı sendromları açıklayan iki vuruşlu modeli (two-hit model), başlıca tanınan sendromları ve bunlarla ilişkili kanserleri ve kalıtsal bir nedeni düşündüren özellikleri kapsamaktadır. Sendromlar ve biyolojileri hakkında referans bilgisi niteliğindedir; bireysel genetik test veya risk azaltıcı müdahale için bir protokol değildir.
Temel sorular
- Kalıtsal germ hattı varyantları kanser riskini nasıl artırmaktadır ve bu sendromların çoğu neden tümör baskılayıcı veya DNA onarım genlerinden kaynaklanmaktadır?
- Hangi klinik ve aile öyküsü özellikleri, kanserin sporadik bir nedenden ziyade kalıtsal bir nedene bağlı olduğunu düşündürmektedir?
- Başlıca kalıtsal kanser sendromları hangileridir ve hangi kanserlerle ilişkilendirilmektedirler?
- Bir sendromun tanımlanması, birey ve akrabaları için risk değerlendirmesini nasıl değiştirmektedir?
Anahtar kavramlar
- Germ hattı mutasyonu ve somatik mutasyon
- Tümör baskılayıcı genler
- İki vuruşlu hipotez (two-hit hypothesis)
- Değişken penetranslı otozomal dominant kalıtım
- Kalıtsal meme ve yumurtalık kanseri (BRCA1/BRCA2)
- Lynch sendromu ve yanlış eşleşme onarım (mismatch-repair) eksikliği
- Familyal adenomatöz polipozis
- Kanser aile öyküsünde kırmızı bayraklar
Temel kuramlar
- Knudson iki vuruşlu hipotezi (two-hit hypothesis)
- Tümör baskılayıcı sendromlarda, bir birey her hücrede bir kusurlu alel kalıtım yoluyla almaktadır; bu nedenle, geni inaktive etmek ve kanseri başlatmak için tek bir ek somatik 'vuruş' (hit) yeterli olmaktadır. Bu durum, kalıtsal vakalarda görülen daha erken ve sıklıkla bilateral veya multifokal hastalığı açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Çoğu kalıtsal kanser sendromu, bir tümör baskılayıcı veya DNA onarım genindeki bir germ hattı patojenik varyantından kaynaklanmaktadır. Knudson'ın retinoblastoma analizi, iki vuruşlu modeli (two-hit model) ortaya koymuştur: tüm hücrelerde bulunan kalıtsal bir ilk vuruş (first hit), gen fonksiyonunu kaybetmek için yalnızca bir somatik olayın daha gerekli olduğu anlamına gelmektedir; bu durum, kalıtsal hastalığa özgü daha erken başlangıcı ve multifokal veya bilateral tümörleri açıklamaktadır. Kalıtsal meme ve yumurtalık kanserinde, germ hattı BRCA1 veya BRCA2 varyantları homolog rekombinasyon DNA onarımını bozmakta ve meme ile yumurtalık kanseri riskini önemli ölçüde artırmaktadır; Lynch sendromunda ise, kusurlu DNA yanlış eşleşme onarımı (DNA mismatch repair) mikrosatellit instabilitesini tetiklemekte ve özellikle kolorektal ve endometriyal kansere yatkınlık oluşturmaktadır. Ortak tema, genom bütünlüğünün korunmasındaki kalıtsal bir kusurun, malign transformasyon eşiğini düşürmesidir.
Klinik önem
Kalıtsal bir sendromu düşündüren özelliklerin (tanı anında genç yaş, birden fazla primer kanser, karakteristik kanser kombinasyonları ve güçlü bir aile öyküsü) tanınması, genetik değerlendirmenin ne zaman uygun olabileceğini belirlemekte ve akrabaların neden riski paylaşabileceğini açıklamaktadır. Bu madde, sendromları ve biyolojilerini referans bilgisi olarak tanımlamakta olup, güncel kılavuzlar ve uzman değerlendirmesi ile belirlenen genetik test, takip programları veya risk azaltıcı prosedürler hakkında bireyselleştirilmiş öneriler sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Kalıtsal sendromlar, genel olarak kanserlerin azınlığını oluşturmaktadır — çoğu yaygın kanser için küçük bir yüzde mertebesinde — ancak etkilenen aileler içinde yüksek göreceli riskler taşımaktadırlar. Kalıtsal BRCA1 ve BRCA2 varyantları, yaşam boyu meme ve yumurtalık kanseri riskini belirgin şekilde yükseltmekte olup, Lynch sendromu ise kolorektal ve endometriyal kansere karşı daha yaygın kalıtsal yatkınlıklardan biridir ve riskler spesifik gene ve varyanta bağlı olarak değişmektedir.
Tarihçe
Kalıtsal kanserin genetiği, Knudson'ın 1971'deki retinoblastoma üzerine yaptığı istatistiksel çalışma ile ortaya konulmuştur; bu çalışma, daha sonra moleküler düzeyde doğrulanan iki vuruşlu modeli (two-hit model) öne sürmüştür. Aile temelli çalışmalar, özellikle Mary-Claire King'in erken başlangıçlı meme kanserini kromozom 17'deki bir lokusla ilişkilendirmesi, 1994 yılında BRCA1'in klonlanmasına yol açmıştır; Henry Lynch'in kansere yatkın aileler üzerindeki uzun süreli çalışması ise kendi adını taşıyan sendromu tanımlamış ve yanlış eşleşme onarım (mismatch-repair) eksikliği ile ilişkilendirilmiştir. Bunlar birlikte, kalıtsal kanser yatkınlığının modern çerçevesini oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Alfred Knudson
- Mary-Claire King
- Henry Lynch
- Albert de la Chapelle
İlgili konular
Temel eserler
- knudson-1971
- miki-1994
- lynch-2003
Sıkça sorulan sorular
- Kanser yatkınlığı varyantını kalıtım yoluyla almak, bir kişinin kesinlikle kanser geliştireceği anlamına mı gelmektedir?
- Hayır. Bu varyantlar riski, sıklıkla önemli ölçüde artırmaktadır, ancak penetrans eksik ve değişkendir; spesifik gen, varyant ve diğer faktörler kanserin gelişip gelişmeyeceğini ve ne zaman gelişeceğini etkilemektedir, bu nedenle kalıtsal bir varyant kesinlikten ziyade artmış duyarlılığı ifade etmektedir.
- Hangi özellikler bir kanserin kalıtsal olabileceğini düşündürmektedir?
- Anormal derecede genç yaşta tanı konulması, bir kişide birden fazla primer kanser, karakteristik kanser kombinasyonları ve nesiller boyunca etkilenen birkaç yakın akraba, kalıtsal bir sendromun değerlendirilmesini gerektiren bilinen ipuçlarıdır.