Genetik Dengesizlik ve DNA Onarım Genleri
Genetik dengesizlik, bir genomun mutasyonları ve yapısal değişiklikleri biriktirme eğiliminin artmasıdır ve kanserin ve çeşitli kalıtsal bozuklukların tekrarlayan bir özelliğini oluşturmaktadır. DNA onarım genleri, DNA hasarını tespit eden ve düzelten sistemleri kodlamaktadır; bu koruyucu (caretaker) sistemler başarısız olduğunda, ortaya çıkan dengesizlik, hastalığı tetikleyen onkogen ve tümör baskılayıcı değişikliklerin edinilmesini hızlandırmaktadır.
Tanım
Genetik dengesizlik, başlıca kusurlu DNA onarımı veya DNA hasar yanıtından kaynaklanan genomik değişikliklerin artmış oranıdır; DNA onarım genleri (koruyucu genler), ürünleri hasarı düzelterek genom bütünlüğünü koruyan genlerdir.
Kapsam
Bu konu, başlıca DNA onarım yollarını — yanlış eşleşme onarımı (mismatch repair), nükleotit ve baz eksizyon onarımı (nucleotide and base excision repair) ve çift sarmal kırık onarımı (double-strand break repair) dahil olmak üzere — kaybının mutator fenotip (mutator phenotype) ürettiği koruyucu (caretaker) genler kavramını ve genom dengesizliği ile hem kanser hem de kalıtsal onarım eksikliği sendromları arasındaki bağlantıyı kapsamaktadır. Bu, klinik test rehberliği olarak değil, moleküler patoloji referansı olarak sunulmaktadır.
Temel sorular
- Farklı türdeki DNA hasarlarını onaran başlıca yollar nelerdir?
- Bir DNA onarım (koruyucu) geninin kaybı nasıl bir mutator fenotip üretir?
- Genomik dengesizlik kanser gelişimini nasıl hızlandırır?
- Kalıtsal onarım eksikliği sendromları bu mekanizmaları nasıl örneklemektedir?
Anahtar kavramlar
- Yanlış eşleşme onarımı ve mikrosatellit dengesizliği
- Nükleotit ve baz eksizyon onarımı
- Çift sarmal kırık onarımı (homolog rekombinasyon, homolog olmayan uç birleştirme)
- Koruyucu (caretaker) genler ve kapı bekçisi (gatekeeper) genler
- Mutator fenotip
- DNA hasar yanıtı sinyalizasyonu
Temel kuramlar
- Koruyucu genler ve mutator fenotip
- Genom koruyucu (caretaker) genler, doğrudan proliferasyonu (çoğalmayı) tetiklemezler ancak dolaylı olarak önlerler; inaktivasyonları mutasyon oranını artırarak onkogen ve tümör baskılayıcı değişikliklerin daha hızlı birikmesine neden olur ve tümör evrimini besleyen bir mutator fenotip üretir.
- Kanser karşıtı bir bariyer olarak DNA hasar yanıtı
- DNA hasar yanıtı, hasar algılama, hücre döngüsü duraklaması, onarım ve hasarın aşırı olduğu durumlarda apoptoz veya yaşlanmayı (senescence) koordine etmektedir; bu ağ, tümörijenez için bir bariyer olarak yorumlanmakta olup, bileşenleri kanserde sıklıkla işlevsiz hale gelmekte ve işlevindeki azalma yaşlanmaya katkıda bulunmaktadır.
Mekanizmalar
Hücreler, endojen kimyasallardan ve çevresel etkenlerden sürekli olarak DNA hasarı almaktadır ve bir dizi korunmuş yol, farklı lezyon tiplerini onarmaktadır: baz ve nükleotit eksizyon onarımı kimyasal olarak değişmiş veya hacimli baz hasarını düzeltmekte, yanlış eşleşme onarımı replikasyon hatalarını düzeltmekte ve homolog rekombinasyon ile homolog olmayan uç birleştirme (non-homologous end joining) çift sarmal kırıklarını onarmaktadır. DNA hasar yanıtı, lezyonları tespit etmekte ve onarıma izin vermek için hücre döngüsünü durdurmakta veya bu başarısız olursa ölümü veya yaşlanmayı (senescence) tetiklemektedir. Bu sistemleri kodlayan genler kaybedildiğinde — mikrosatellit dengesizliği (microsatellite instability) üreten yanlış eşleşme onarımı eksikliğinde olduğu gibi — genom artan bir oranda değişiklikler biriktirmekte, bu durum kanserin altında yatan genetik değişiklikleri hızlandıran bir mutator durum oluşturmakta ve kalıtsal onarım eksikliği bozukluklarında da görülmektedir.
Klinik önem
DNA onarım durumu, tümör sınıflandırmasında kullanılan mikrosatellit dengesizliği gibi moleküler fenotiplerin temelini oluşturmakta ve patoloji ve genetikte karşılaşılan kalıtsal dengesizlik sendromlarının biyolojisini açıklamaktadır. Bu giriş, mekanizmaları eğitsel referans amacıyla tanımlamakta olup, herhangi bir birey için tanı veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Tarihçe
1970'lerden itibaren yapılan çalışmalar, DNA hasarının kimyasını ve onu onaran enzimleri tanımlamış, Lindahl'ın DNA dengesizliği ve bozulması üzerine yaptığı çalışmalar temel katkılar arasında yer almıştır. Genom koruyucu genlerin kanseri önleyici koruyucular (caretakers) olarak daha sonraki çerçevelenmesi ve DNA hasar yanıtının detaylandırılması, onarım biyolojisini kanser ve yaşlanmanın moleküler anlayışına entegre etmiştir.
Öne çıkan isimler
- Tomas Lindahl
- Jan Hoeijmakers
- Stephen Jackson
- Jiri Bartek
İlgili konular
Temel eserler
- hoeijmakers-2001
- jackson-bartek-2009
- hanahan-weinberg-2011
Sıkça sorulan sorular
- Genomik dengesizlik nedir?
- Bir genomun mutasyonları ve yapısal değişiklikleri edinme hızının artmasıdır, genellikle DNA hasarını onaran veya kromozom bütünlüğünü koruyan sistemlerin bozulması nedeniyle ortaya çıkmaktadır.
- DNA onarım genlerine neden koruyucu (caretaker) genler denir?
- Çünkü doğrudan büyümeyi teşvik etmezler, ancak genomu hasardan korurlar; bunların kaybı tek başına kansere neden olmaz, ancak kansere yol açan diğer genlerdeki mutasyonları hızlandırır.