Onkogenler ve Tümör Süpresör Genler
Onkogenler ve tümör süpresör genler, düzensizliklerinin kansere yol açtığı, birbirini tamamlayan iki gen sınıfıdır. Onkogenler, normal proto-onkogenlerin değişmiş, aşırı aktif versiyonları olup hücre büyümesini ve hayatta kalmasını teşvik ederken; tümör süpresör genler normalde proliferasyonu kısıtlar veya hücre ölümünü tetikler ve kaybolduklarında veya inaktive olduklarında kansere katkıda bulunurlar. Birlikte, malign dönüşümün merkezi genetik mantığını oluştururlar.
Tanım
Bir onkogen, ürünü anormal şekilde aktive edildiğinde veya aşırı ifade edildiğinde kanseri teşvik eden bir gendir; bir tümör süpresör gen ise, normal ürünü tümör gelişimini kısıtlayan ve kaybı veya inaktivasyonu kanseri teşvik eden bir gendir.
Kapsam
Bu konu, onkogenler ve tümör süpresörleri arasındaki tanımları ve karşıtlığı, değişikliklerinin baskın kazanç-fonksiyon (gain-of-function) ve çekinik kayıp-fonksiyon (loss-of-function) doğasını, tümör süpresör inaktivasyonu için iki-vuruş modelini ve RAS-ailesi ve kinaz onkogenleri ile TP53 ve RB1 tümör süpresörleri gibi temsili örnekleri kapsamaktadır. Bu genleri, bireysel test kararları için bir temel olarak değil, moleküler patoloji kavramları olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- Normal bir proto-onkogen nasıl kansere yol açan bir onkogene dönüşür?
- Onkogen değişiklikleri neden tipik olarak baskınken, tümör süpresör kayıpları hücresel düzeyde neden tipik olarak çekiniktir?
- İki-vuruş hipotezi, tümör süpresör inaktivasyonu hakkında neyi açıklamaktadır?
- Bu gen sınıfları, kanserin ayırt edici özellikleriyle nasıl ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Proto-onkogen aktivasyonu
- Kazanç-fonksiyon (gain-of-function) ve kayıp-fonksiyon (loss-of-function)
- Baskın onkogen, çekinik tümör süpresör
- İki-vuruş hipotezi ve heterozigotluk kaybı
- Kapı bekçisi (gatekeeper) ve bakıcı (caretaker) genler
- Sinyal iletim kinazları onkogen hedefleri olarak
Temel kuramlar
- İki-vuruş hipotezi
- Knudson'ın retinoblastoma analizi, bir tümör süpresör geninin her iki alelini inaktive etmek için iki mutasyonel olayın gerekli olduğunu öne sürmüştür; kalıtsal bir ilk vuruş, ailesel vakalarda görülen daha erken, bilateral hastalığı açıklamaktadır ve bu model, çekinik tümör süpresör genleri kavramının temelini oluşturmuştur.
- Sürücü-gen fonksiyonel yakınsaması
- Onkogenlerdeki ve tümör süpresörlerindeki kansere yol açan değişiklikler, kanserin temel fonksiyonel özelliklerini sağlayarak seçici büyüme avantajı sağladığı şeklinde yorumlanmaktadır; dizileme, bu sürücüleri tesadüfi yolcu mutasyonlarından ayırmaktadır.
Mekanizmalar
Proto-onkogenler, gen ürününü artıran veya konstitütif olarak aktive eden nokta mutasyonu, gen amplifikasyonu, kromozomal translokasyon veya insersiyonel olaylar yoluyla onkogenlere dönüşebilmektedir; tek bir değişmiş alel proliferasyonu yönlendirmek için yeterli olduğundan, bu tür değişiklikler hücrede baskın (dominant) şekilde etki etmektedir. Birçok onkogen ürünü, proliferatif sinyalleri ileten protein kinazlar da dahil olmak üzere büyüme sinyal yollarının bileşenleridir. Tümör süpresör genler ise, aksine, normalde hücre döngüsünü frenler veya apoptozu teşvik eder ve iki-vuruş modelinde resmileştirildiği gibi, kısıtlayıcı fonksiyonlarının kaybolması için tipik olarak her iki kopyanın da — mutasyon, delesyon veya epigenetik susturma yoluyla — inaktive edilmesi gerekmektedir. Biriken onkogen aktivasyonu ve tümör süpresör kaybının net etkisi, kanseri tanımlayan fonksiyonel yeteneklerin kazanılmasıdır.
Klinik önem
Onkogenler ve tümör süpresörleri, birçok tümörün moleküler sınıflandırmasının ve onkolojik patolojide moleküler hedefli ajanlar ile prediktif biyobelirteçler için gerekçenin temelini oluşturmaktadır. Bu giriş, referans ve eğitim amacıyla altta yatan biyolojiyi açıklamaktadır; herhangi bir birey için test veya tedaviyi yönlendirmemektedir.
Tarihçe
1970'ler ve 1980'lerde retroviral onkogenlerden hücresel proto-onkogenlerin tanımlanması ve Knudson'ın 1971'deki retinoblastoma üzerine yaptığı istatistiksel çalışma, birbirini tamamlayan iki gen sınıfını ortaya koymuştur. Sonraki moleküler ve genomik çalışmalar, kontrol ettikleri yolları haritalamış ve büyük ölçekli dizileme yoluyla onları kanserler arası sürücü (driver) ve yolcu (passenger) değişiklikleri ortamına yerleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Alfred Knudson
- Robert Weinberg
- Bert Vogelstein
- Tony Hunter
İlgili konular
Temel eserler
- knudson-1971
- hanahan-weinberg-2011
- vogelstein-2013
Sıkça sorulan sorular
- Onkogen ve proto-onkogen arasındaki fark nedir?
- Bir proto-onkogen, düzenli büyümeyi teşvik eden normal bir hücresel gendir; bir mutasyon veya başka bir değişiklik onu proliferasyonu yönlendirmede anormal veya konstitütif olarak aktif hale getirdiğinde bir onkogen haline gelir.
- Bir tümör süpresör geninin her iki kopyasının da neden genellikle kaybedilmesi gerekir?
- Tümör süpresörleri normalde kanseri kısıtlar, bu nedenle tek bir çalışan kopya genellikle bu fonksiyonu sürdürmek için yeterlidir; iki-vuruş hipotezi, kısıtlayıcı fonksiyon kaybedilmeden önce her iki alelin de inaktive edilmesi gerektiğini savunmaktadır.