Kanserin Moleküler Temeli
Kanserin moleküler temeli, neoplastik davranışı yönlendiren genetik ve epigenetik değişiklikler bütünüdür. Kanser, büyüme ve çoğalmayı teşvik eden onkogenler ile büyümeyi kısıtlayan tümör baskılayıcı genler olmak üzere iki ana gen sınıfındaki değişikliklerin yanı sıra, genom bütünlüğünü koruyan genlerdeki bozukluklardan kaynaklanmaktadır. Bu değişiklikler, hücre proliferasyonu, hayatta kalma ve farklılaşmayı yöneten sınırlı sayıdaki sinyal yolağını düzensizleştirmektedir.
Tanım
Kanserin moleküler temeli, başlıca onkogenlerin aktivasyonu, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu ve genom bütünlüğünü koruyan genlerin bozulması gibi kalıtsal genetik ve epigenetik değişiklikleri içermektedir; bu değişiklikler, hücre büyümesi, hayatta kalması ve farklılaşmasını kontrol eden sinyal yolağını düzensizleştirmektedir.
Kapsam
Bu konu, proto-onkogenleri ve bunların onkogenlere aktivasyonunu, tümör baskılayıcı genleri ve inaktivasyon koşullarını, genom bütünlüğünü koruyan (caretaker) genleri ve bu değişikliklerin etki ettiği temel sinyal yolağını kapsamaktadır. Ayrıca, kanser genom manzaralarını ve sürücü (driver) ile yolcu (passenger) mutasyonları arasındaki ayrımı da ele almaktadır. Bu, mekanistik, referans-eğitimsel bir konudur ve tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Proto-onkogenler nasıl kanser gelişimini teşvik eden onkogenlere dönüşmektedir?
- Tümör baskılayıcı fonksiyon kaybı neden genellikle her iki alelin de inaktivasyonunu gerektirmektedir?
- Caretaker (genom bütünlüğünü koruyan) genler, kusurlu olduklarında kansere nasıl katkıda bulunmaktadır?
- Çeşitli mutasyonlar, sınırlı sayıda sinyal yolağında nasıl birleşmektedir?
Anahtar kavramlar
- Proto-onkogenler ve onkogenler
- Tümör baskılayıcı genler ve iki vuruş modeli
- Caretaker ve gatekeeper genler
- Sürücü (driver) ve yolcu (passenger) mutasyonları
- Sinyal yolları (büyüme, hayatta kalma, hücre döngüsü kontrolü)
- Epigenetik değişiklikler
- Genom instabilitesi
- Kanser genom manzaraları
Temel kuramlar
- Onkogen ve tümör baskılayıcı paradigması
- Kansere yol açan değişiklikler iki tamamlayıcı sınıfa ayrılmaktadır: onkogenleri aktive eden fonksiyon kazanımı değişiklikleri (dominant olarak etki eden) ve tümör baskılayıcı genleri inaktive eden fonksiyon kaybı değişiklikleri (genellikle her iki alelin de kaybını gerektiren); her ikisi de büyüme kontrolünü düzensizleştirmek üzere birleşmektedir.
- Sürücü (driver) ve yolcu (passenger) mutasyonları
- Genom çapında yapılan kanser çalışmaları, seçici bir büyüme avantajı sağlayan nispeten az sayıda sürücü (driver) mutasyonunu, tümör oluşumunu tetiklemeden biriken çok sayıda yolcu (passenger) mutasyonundan ayırmakta ve hangi değişikliklerin kansere neden olduğu görüşünü netleştirmektedir.
Mekanizmalar
Kansere yol açan değişiklikler, sınırlı sayıda mekanizma aracılığıyla etki etmektedir. Proto-onkogenler, nokta mutasyonu, amplifikasyon veya translokasyon yoluyla onkogenlere dönüşerek proliferasyonu sürdüren fonksiyon kazanımı sinyalleri üretmektedir; tek bir aktif alel yeterli olduğundan, onkogenler dominant olarak etki etmektedir. Tümör baskılayıcı genler büyümeyi kısıtlamakta veya hücre ölümünü teşvik etmektedir ve bunların inaktivasyonu genellikle her iki alelin de kaybını (iki vuruş modeli) gerektirmekte, böylece anahtar kontrol noktalarını ortadan kaldırmaktadır. Caretaker genler genom bütünlüğünü korumakta ve bunların kaybı mutasyon oranını artırarak daha fazla sürücü (driver) kazanımını hızlandırmaktadır. Genom çapında yapılan dizileme çalışmaları, bir tümördeki çok sayıda mutasyonun, proliferasyon, hayatta kalma ve farklılaşmayı kontrol eden sınırlı sayıda sinyal yolağında birleşen belirli sürücü (driver) mutasyonlarını içerdiğini ve gen ekspresyonunu benzer şekilde düzensizleştiren epigenetik değişikliklerle birlikte bulunduğunu göstermektedir.
Klinik önem
Onkogenlerin, tümör baskılayıcıların ve sinyal yolağı değişikliklerinin moleküler karakterizasyonu, moleküler tanı, sınıflandırma ve biyobelirteç rehberliğinde hedefe yönelik yaklaşımların kavramsal temelini oluşturmaktadır. Bir referans konusu olarak kanserin genetik mantığını açıklamaktadır; mekanizmaları tanımlamakta olup, doğrulanmış klinik iş akışlarına bağlı olan bireysel test veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Sürücü (driver) değişikliklerinin sayısı ve kimliği, az sayıda sürücüye sahip kanserlerden yüksek oranda mutasyona uğramış genomlara kadar tümör tipleri arasında önemli ölçüde farklılık göstermektedir. Büyük ölçekli genom çalışmalarıyla ortaya konan bu moleküler çeşitlilik, kanserin klinik ve histolojik heterojenitesiyle paralellik göstermektedir.
Tarihçe
Hücresel proto-onkogenlerin keşfi ve buna paralel olarak Knudson'ın iki vuruş analizi aracılığıyla tümör baskılayıcı genlerin tanınması, 1970'ler ve 1980'lerde kanserin genetik temelini oluşturmuştur. Vogelstein ve Kinzler'in kanser genleri ve yolağını sentezlemesi ve daha sonra yüksek verimli dizileme ile mümkün kılınan kanser genom manzarası çalışmaları, sürücüleri (drivers) yolculardan (passengers) ayırmış ve çeşitli mutasyonların sınırlı sayıda düzenleyici yolağa yakınsadığını göstermiştir.
Öne çıkan isimler
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Alfred Knudson
- Douglas Hanahan
- Robert Weinberg
İlgili konular
Temel eserler
- vogelstein-2004
- vogelstein-2013
- vogelstein-1988
Sıkça sorulan sorular
- Onkogen ile tümör baskılayıcı gen arasındaki fark nedir?
- Onkogen, ürünü kanserli büyümeyi teşvik eden, aktive olmuş, fonksiyon kazanımı sağlayan bir gendir; genellikle tek bir değişmiş alel yeterlidir (dominant). Tümör baskılayıcı gen normalde büyümeyi kısıtlar ve fonksiyonu kaybedildiğinde kanser ortaya çıkar, bu da tipik olarak her iki alelin de inaktivasyonunu gerektirir.
- Sürücü (driver) ve yolcu (passenger) mutasyonları nelerdir?
- Sürücü (driver) mutasyonları, seçici bir büyüme avantajı sağlamakta ve kansere nedensel olarak katkıda bulunmaktadır; yolcu (passenger) mutasyonları ise tümörün gelişimini tetiklemeden biriken tesadüfi değişikliklerdir. Bunları ayırt etmek, kanser genom analizinin merkezi bir amacıdır.