Lynch Sendromu (HNPCC)
Tarihsel olarak kalıtsal polipozis dışı kolorektal kanser (HNPCC) olarak adlandırılan Lynch sendromu, en sık görülen kalıtsal kolorektal kanser sendromudur. DNA yanlış eşleşme onarım genindeki (DNA mismatch repair gene) germ hattı değişikliğinden kaynaklanmakta olup, bu durum tümörlerin belirli replikasyon hatalarını düzeltememesine yol açmakta ve kolorektal kanser ile diğer bazı kanserler için yaşam boyu artmış bir risk taşımaktadır; genellikle FAP'ta görülen yaygın polipozis olmaksızın ortaya çıkmaktadır.
Tanım
Lynch sendromu, DNA yanlış eşleşme onarım genlerindeki (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 gibi) veya EPCAM'daki germ hattı patojenik varyantlarından kaynaklanan, otozomal dominant bir kanser yatkınlığıdır; mikrosatellit-instabil tümörler ile karakterizedir ve yaygın polipozis olmaksızın kolorektal ve diğer kanserler için artmış yaşam boyu risk taşımaktadır.
Kapsam
Bu konu, Lynch sendromunun DNA yanlış eşleşme onarımındaki moleküler temelini, ortaya çıkan mikrosatellit instabilitesi (microsatellite instability) tümör fenotipini, ilişkili kanserlerin spektrumunu ve sendromun nasıl tanımlandığını kapsamaktadır. Bu, genel bir referans niteliğindedir ve kişiselleştirilmiş takip programları veya tedavi talimatları sunmamaktadır.
Anahtar kavramlar
- DNA yanlış eşleşme onarım genleri (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ve EPCAM
- Mikrosatellit instabilitesi (MSI)
- Yanlış eşleşme onarım proteinleri için immünohistokimya
- İlişkili kanserlerin spektrumu (kolorektal, endometriyal, diğerleri)
- Amsterdam kriterleri ve revize edilmiş Bethesda kılavuzları
- Evrensel tümör testi ve basamaklı genetik test
Temel kuramlar
- Yanlış eşleşme onarımı eksikliği ve mikrosatellit instabilitesi
- DNA yanlış eşleşme onarım işlevinin kaybı, tekrarlayan dizilerdeki replikasyon hatalarının düzeltilememesine yol açmaktadır; bu durum mikrosatellit instabilitesi ve hızlanmış kolorektal ve ekstrakolonik tümör oluşumunu tetikleyen hipermutabl bir fenotip üretmektedir.
Mekanizmalar
Bir germ hattı patojenik varyantı, bir yanlış eşleşme onarım geninin bir alelini inaktive etmektedir; bir tümör hücresindeki ikinci alelin somatik kaybı, onarım işlevini ortadan kaldırmaktadır, böylece kısa tekrarlayan dizilerde DNA replikasyonu sırasında ortaya çıkan hatalar düzeltilememektedir. Bu durum mikrosatellit instabilitesine ve kolorektal ile diğer epitel tümörlerinin ilerlemesini hızlandıran yüksek bir mutasyonel yüke neden olmaktadır. Yanlış eşleşme onarımı eksikliği fenotipi, tümörlerde mikrosatellit instabilitesi için moleküler test ile veya ilgili proteinin kaybını gösteren immünohistokimya (immunohistochemistry) ile tespit edilebilmektedir, bu da sendromun tanımlanmasını desteklemektedir.
Klinik önem
Lynch sendromu, kalıtsal kanser programları kapsamında tanımlanmaktadır, çünkü etkilenen bireyler ve akrabaları kolorektal, endometriyal ve diğer kanserler için artmış yaşam boyu risk taşımaktadır ve yanlış eşleşme onarımı eksikliği fenotipi, tümör değerlendirmesi açısından önemli çıkarımlara sahiptir. Bu madde, sendromu referans materyali olarak tanımlamaktadır ve kişiselleştirilmiş takip veya tedavi önerileri kaynağı değildir.
Epidemiyoloji
Lynch sendromu, en sık görülen kalıtsal kolorektal kanser sendromudur ve tüm kolorektal kanserlerin küçük ama önemli bir kısmını oluşturmaktadır; ayrıca endometriyal kanserlerin de kayda değer bir payına sahiptir. Birçok taşıyıcı tanımlanamamış durumdadır; bu durum, probandları bulmak ve akrabaların basamaklı testini (cascade testing) teşvik etmek amacıyla kolorektal ve endometriyal kanserlerin evrensel tümör testi gibi yaklaşımları motive etmiştir.
Kanıt ve kılavuzlar
MSH2 ve MLH1'in sendromun altında yatan yanlış eşleşme onarım genleri olarak tanımlanması, sendromun moleküler temelini oluşturmuştur ve American College of Gastroenterology gibi profesyonel kuruluşlar ile işbirliği yapan Birleşik Krallık dernekleri, Lynch sendromu dahil olmak üzere kalıtsal gastrointestinal kanser sendromlarının test edilmesi ve yönetimi hakkında kılavuzlar yayımlamaktadır. Bu kılavuzlar, herhangi bir bireyin bakımını doğrudan yönlendirmek yerine kanıtları ve fikir birliğini açıklamaktadır.
Tarihçe
Henry Lynch'in polipozis olmaksızın ailesel kanser kümelenmelerine ilişkin klinik tanımlamaları, kendi adını taşıyan sendromu belirlemiştir. 1990'lı yılların başında, MSH2 ve MLH1 ile başlayan DNA yanlış eşleşme onarım genlerindeki germ hattı varyantlarının bu duruma neden olduğunun keşfedilmesi, tümörlerin mikrosatellit-instabilite fenotipini açıklamış ve tanıyı tamamen klinik kriterlerden moleküler ve genetik testlere doğru dönüştürmüştür.
Tartışmalar
- Lynch sendromu taşıyıcıları nasıl tanımlanmalıdır?
- Amsterdam ve Bethesda kılavuzları gibi klinik kriterler bazı taşıyıcıları gözden kaçırmaktadır; bu durum, yanlış eşleşme onarımı eksikliği için kolorektal ve endometriyal kanserlerin evrensel tümör testine doğru bir kaymayı teşvik etmektedir; bu yaklaşımın kapsamı ve uygulanması hala tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Henry Lynch
- Richard Fishel
- Richard Kolodner
- Bert Vogelstein
İlgili konular
Temel eserler
- fishel-1993
- bronner-1994
Sıkça sorulan sorular
- Lynch sendromuna neden polipozis dışı denmektedir?
- Ailesel adenomatöz polipozisten farklı olarak, Lynch sendromu genellikle yüzlerce polip üretmemektedir; kanserler az sayıda adenomdan kaynaklanmaktadır, bu nedenle eski adlandırma, yaygın polipozisin yokluğunu vurgulamıştır.
- Mikrosatellit instabilitesi nedir ve Lynch sendromunda neden önemlidir?
- Mikrosatellit instabilitesi, hatalı yanlış eşleşme onarımından kaynaklanan, tekrarlayan DNA dizilerindeki düzeltilmemiş hataların birikimidir; bir tümörde bunun tespit edilmesi, Lynch sendromunun tanımlanmasına yardımcı olan önemli bir ipucudur.