Tümör Genetiği ve Moleküler Sürücüler
Tümör genetiği, kanser hücrelerindeki kalıtsal değişikliklerin — mutasyonlar, amplifikasyonlar, delesyonlar, füzyonlar ve epigenetik değişiklikler — malign davranışı yönlendiren çalışmalarını içermektedir. Merkezi bir ayrım, seçici bir büyüme avantajı sağlayan nispeten az sayıdaki sürücü değişikliği ile kansere neden olmadan biriken çok sayıdaki yolcu değişikliğini birbirinden ayırmaktadır.
Tanım
Tümör genetiği ve moleküler sürücüler, kanseri başlatan ve sürdüren genlerdeki somatik ve daha az sıklıkla germ hattı değişikliklerini — başlıca onkogenlerin aktivasyonu ve tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu — ve nedensel sürücü değişikliklerini tesadüfi yolculardan ayıran çerçeveyi ifade etmektedir.
Kapsam
Bu madde, kanser genlerinin başlıca sınıflarını — onkogenler ve tümör baskılayıcı genler — sürücü ve yolcu değişiklikleri kavramını, tümör baskılayıcı gen inaktivasyonunun iki vuruşlu modelini ve büyük ölçekli tümör dizilemesiyle ortaya çıkarılan genomik manzaraları kapsamaktadır. Bu konuları moleküler biyoloji açısından ele almakta olup, klinik genetik test veya tedavi seçimi için bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Hangi gen türleri, değişime uğradıklarında kanseri tetikler?
- Sürücü değişiklikleri, yolcu değişikliklerinden nasıl farklılaşır?
- Tümör baskılayıcı genler neden tipik olarak her iki alelin de inaktivasyonunu gerektirir?
- Tümör genom manzaraları, sürücülerin sayısı ve tekrarlanması hakkında neyi ortaya koymaktadır?
Anahtar kavramlar
- Proto-onkogen ve onkogen
- Tümör baskılayıcı gen
- Sürücü ve yolcu değişiklikleri
- Fonksiyon kazanımı ve fonksiyon kaybı
- İki vuruşlu hipotez
- Reseptör tirozin kinaz sinyalizasyonu
- Tümörlerin genomik manzarası
- Germ hattı ve somatik değişiklikler
Temel kuramlar
- Onkogenler ve tümör baskılayıcı genler
- Proto-onkogenlerdeki dominant fonksiyon kazanımı değişikliklerinin büyümeyi teşvik eden yolları aktive ettiği, tümör baskılayıcı genlerdeki resesif fonksiyon kaybı değişikliklerinin ise büyümeyi kısıtlayıcı kontrolleri ortadan kaldırdığı iki sınıflı model.
- Knudson iki vuruşlu hipotezi
- Retinoblastoma istatistiklerinden türetilen, bir tümör baskılayıcı genin inaktivasyonunun genellikle iki olay — her bir aleli etkileyen birer olay — gerektirdiği ve aynı kanserin kalıtsal ve sporadik formları arasındaki farkı açıklayan öneri.
- Sürücü ve yolcu değişiklikleri
- Tümör genom dizilemesiyle desteklenen, somatik değişikliklerin yalnızca az bir kısmının seçici bir büyüme avantajı (sürücüler) sağladığı, çoğunun ise genomik instabilitenin biyolojik olarak nötr yan ürünleri (yolcular) olduğu çerçeve.
Mekanizmalar
Onkogenler, proto-onkogenlerin — genellikle reseptör tirozin kinazlar gibi büyüme sinyal yollarının bileşenleri — nokta mutasyonu, amplifikasyon veya yeniden düzenleme ile aktive olmasıyla ortaya çıkmakta ve sürekli proliferatif sinyaller üretmektedir. Tümör baskılayıcı genler büyümeyi kısıtlamakta, DNA'yı onarmakta veya hücre ölümünü tetiklemektedir; iki vuruşlu modelin tanımladığı gibi, genellikle her iki alelin de kaybını gerektiren inaktivasyonları, bu frenleri ortadan kaldırmaktadır. Tümör genomlarının dizilenmesi, herhangi bir bireysel kanserin tipik olarak daha büyük bir yolcu değişiklikleri arka planı arasında bir avuç tekrarlayan mutasyona uğramış sürücü gen taşıdığını ve aynı sürücülerin birçok hasta ve tümör tipinde tekrarlandığını göstermektedir.
Klinik önem
Kanser genleri hakkındaki bilgi, tümör sınıflandırmasının, moleküler tanıların ve belirli sürücülere yönelik tedavilerin temelini oluşturmaktadır. Bu madde referans ve eğitim amaçlıdır: kanser genlerinin biyolojisini açıklamakta olup, genetik test, risk danışmanlığı veya tedavi seçimi konusunda bireyselleştirilmiş rehberlik sağlamamaktadır.
Tarihçe
1970'ler ve 1980'lerde onkogenlerin ve Knudson'ın retinoblastoma analizi gibi çalışmalar aracılığıyla tümör baskılayıcı genlerin tanımlanması, kanseri somatik hücrelerin genetik bir hastalığı olarak kabul ettirmiştir. 2000'lerde büyük ölçekli tümör dizilemesinin ortaya çıkışı, kanser tipleri arasında tekrarlayan sürücüleri haritalamış ve sürücü-yolcu ayrımını keskinleştirerek, kanser genomu manzaralarının kapsamlı tanımlamalarıyla sonuçlanmıştır.
Tartışmalar
- Bir kansere neden olmak için kaç sürücü değişikliğine ihtiyaç vardır?
- Genom dizilemesinden elde edilen tahminler, yalnızca az sayıda sürücü değişikliğinin gerekli olduğunu öne sürmektedir, ancak herhangi bir bireysel tümörde gerçek sürücüleri yolculardan ayırmak analitik bir zorluk olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Alfred Knudson
- Joseph Schlessinger
İlgili konular
Temel eserler
- knudson-1971
- wood-2007
- vogelstein-2013
Sıkça sorulan sorular
- Onkogen ile tümör baskılayıcı gen arasındaki fark nedir?
- Onkogen, büyüme sinyallerini aktive eden bir fonksiyon kazanımı değişikliği yoluyla kanseri tetiklerken, tümör baskılayıcı gen ise büyümeyi kısıtlayıcı bir kontrolü ortadan kaldıran bir fonksiyon kaybı değişikliği yoluyla kansere katkıda bulunmaktadır.
- Sürücü mutasyon nedir?
- Sürücü mutasyon, kanser hücresine seçici bir büyüme avantajı sağlayan somatik bir değişikliktir; kansere neden olmadan biriken yolcu mutasyonların aksine.