İlaç Metabolizmasında Genetik Varyasyon
Farmakogenetiğin konusu olan ilaç metabolize edici enzimlerdeki genetik varyasyon, insanların aynı ilacı işleme biçimlerindeki farklılıkların önemli bir kısmını açıklamaktadır. CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT ve UGT1A1 gibi genlerdeki kalıtsal polimorfizmler, bireyleri zayıf, orta düzeyde, kapsamlı veya ultra hızlı metabolize ediciler haline getirebilmekte, bu da aktif ilacın konsantrasyonunu ve yetersiz etki veya toksisite olasılığını değiştirmektedir. Bu farklılıklar kalıtsaldır, popülasyonlar arasında değişiklik göstermektedir ve kişiselleştirilmiş farmakolojinin kimyasal-genetik temelini oluşturmaktadır.
Tanım
İlaç metabolizmasındaki genetik varyasyon, ilaç metabolize edici enzimleri kodlayan genlerdeki kalıtsal farklılıkları (polimorfizmleri) ifade etmektedir; bu farklılıklar enzim aktivitesini değiştirmekte, bireyleri metabolize edici fenotiplere ayırmakta ve ilaç maruziyeti ile yanıtındaki değişkenliğe katkıda bulunmaktadır.
Kapsam
Bu konu, metabolize edici enzim genlerindeki kalıtsal varyasyonun nasıl farklı metabolize edici fenotipler ürettiğini, ilgili başlıca polimorfik enzimleri ve bu varyasyonun farmakogenetik aracılığıyla nasıl tanımlandığını ve uygulandığını kapsamaktadır. Genetik varyasyonu, ilaç metabolizması içinde kimyasal, genetik ve farmakolojik bir konu olarak ele almaktadır; klinik dozaj rehberliği niteliğinde değildir.
Temel sorular
- Kalıtsal polimorfizmler ilaç metabolize edici enzim aktivitesini nasıl değiştirmektedir?
- Metabolize edici fenotipler (zayıf, orta düzeyde, kapsamlı, ultra hızlı) ne anlama gelmektedir?
- Hangi enzimler klinik açıdan en önemli polimorfik hedeflerdir?
- Metabolize edici alel frekansları popülasyonlar arasında neden farklılık göstermektedir?
- Farmakogenetik bu varyasyonu ilaç kullanımı için bilgiye nasıl dönüştürmektedir?
Anahtar kavramlar
- Farmakogenetik
- Genetik polimorfizm
- Metabolize edici fenotipler (PM, IM, EM, UM)
- Yıldız (*) alel nomenklatürü
- Polimorfik enzimler (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
- Gen kopya sayısı ve duplikasyonu
- Genotip-fenotip korelasyonu
- Popülasyon alel frekansı farklılıkları
Mekanizmalar
Kalıtsal dizi farklılıkları — tek nükleotid varyantları, küçük insersiyonlar veya delesyonlar, gen delesyonları ve gen duplikasyonları — bir metabolize edici enzimin miktarını veya katalitik aktivitesini değiştirmektedir. Fonksiyon kaybı varyantları aktiviteyi azaltmakta veya ortadan kaldırmakta, substrat ilacın biriktiği orta düzeyde veya zayıf metabolize ediciler üretmektedir; gen duplikasyonu ise ilacı normalden daha hızlı temizleyen ultra hızlı metabolize ediciler oluşturabilmektedir; aktivasyon gerektiren ön ilaçlar (prodrug) için bu ilişki tersine dönmektedir. Varyant aleller yıldız (*) nomenklatürü ile kataloglanmakta ve iki kalıtsal alelin birleşimi bir metabolize edici fenotipi öngörmektedir. Bu aleller insan popülasyonlarında farklı şekillerde ortaya çıkıp yayıldığı için, frekansları — ve dolayısıyla tipik metabolize edici dağılımları — soy grupları arasında farklılık göstermektedir.
Klinik önem
Metabolizmadaki genetik varyasyon, bir ilaca standart maruziyetin hızlı metabolize edicilerde neden çok az etki veya zayıf metabolize edicilerde aşırı maruziyet ve yan etkilere yol açabildiğini açıklamaya yardımcı olmakta ve farmakogenetik testler ile dozaj çerçevelerinin temelini oluşturmaktadır. Bu madde, temel genetik ve kimyayı referans bilgi olarak açıklamaktadır; varyasyonun ilaç işlenmesini nasıl etkilediğini tanımlamakta olup, kişiselleştirilmiş test veya dozaj önerileri kaynağı değildir.
Epidemiyoloji
Başlıca polimorfik metabolize edici enzimlerin alel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişiklik göstermektedir: büyük ölçekli dizileme araştırmaları, sitokrom P450 varyant alellerinin ve dolayısıyla zayıf ve ultra hızlı metabolize edici fenotiplerinin dağılımının dünya bölgeleri arasında belirgin farklılıklar gösterdiğini ortaya koymaktadır; bu durum, metabolize edici durumunun tek bir küresel veriden varsayılamamasının nedenlerinden biridir.
Kanıt ve kılavuzlar
Kanıtlar, genotip-fenotip ilişkilendirme çalışmaları, popülasyon dizileme araştırmaları ve klinik farmakokinetik çalışmalardan elde edilmekte, bunlar Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ve Dutch Pharmacogenetics Working Group gibi farmakogenetik kaynaklar ve dozaj çerçeveleri halinde sentezlenmektedir. Bu kılavuzlar, genotipi klinisyenler için reçeteleme rehberliğine dönüştürmektedir; buradaki konu maddesi bir protokol olmaktan ziyade eğitici bir genel bakış sunmaktadır.
Tarihçe
Farmakogenetik, 1950'lerde değişken izoniazid asetilasyonu ve süksinilkolin'e uzamış yanıt gibi ilaç işlenmesindeki kalıtsal farklılıkların gözlemlenmesinden doğmuş ve metabolizmanın 'doğuştan gelen hatalarının' ilaç yanıtını şekillendirdiği kavramına yol açmıştır. 1970'lerin sonlarında debrisoquine/sparteine (CYP2D6) polimorfizminin keşfi ve ardından polimorfik enzim genlerinin moleküler karakterizasyonu, alanı tanımlanmış bir kimyasal-genetik bilime dönüştürmüş, daha sonra genom çapında farmakogenomiye genişlemiştir.
Öne çıkan isimler
- William E. Evans
- Mary V. Relling
- Richard M. Weinshilboum
- Magnus Ingelman-Sundberg
İlgili konular
Temel eserler
- evans-relling-1999
- wang-2011
Sıkça sorulan sorular
- Bir 'zayıf metabolize edici' nedir?
- Zayıf bir metabolize edici, bir metabolize edici enzimin iki adet azalmış veya fonksiyon kaybı alelini kalıtsal olarak almakta ve bu nedenle substrat ilaçlarını yavaşça parçalamaktadır, bu da ilaç seviyelerini artırma eğilimindedir; aktivasyon gerektiren ön ilaçlar (prodrug) için ise aynı durum aktif ilaç seviyesini düşürebilmektedir.
- Metabolize edici durumu popülasyonlar arasında neden farklılık göstermektedir?
- Enzim aktivitesini belirleyen varyant aleller, insanlık tarihi boyunca farklı şekillerde ortaya çıkmış ve yayılmıştır, bu nedenle frekansları — ve ortaya çıkan metabolize edici dağılımları — popülasyon ölçekli dizileme araştırmalarının gösterdiği gibi soy grupları arasında değişiklik göstermektedir.