Faz II Metabolizması: Konjugasyon Reaksiyonları
Faz II metabolizması, ilaç biyotransformasyonunun konjugasyon reaksiyonlarını içermektedir. Bu reaksiyonlarda, bir ilaç veya onun Faz I metaboliti, endojen bir moleküle — glukuronik asit, sülfat, glutatyon, bir amino asit veya bir asetil ya da metil grubu — kovalent olarak bağlanmaktadır. UDP-glukuronoziltransferazlar gibi enzimler tarafından katalize edilen bu transferler, genellikle çok daha fazla suda çözünür, kolayca atılabilir ve çoğu zaman daha az aktif bir ürün meydana getirmektedir. Konjugasyon, birçok ilacın eliminasyonunu tamamlamak ve reaktif ara ürünleri detoksifiye etmek için vücudun başlıca yolunu oluşturmaktadır.
Tanım
Faz II metabolizması, bir transferaz enziminin endojen polar bir grubu (glukuronik asit, sülfat, glutatyon, asetil veya metil gibi) bir ilaca veya onun Faz I metabolitine bağladığı konjugasyon reaksiyonları kümesidir; bu durum genellikle daha fazla suda çözünür, daha kolay atılabilir ve çoğu zaman daha az aktif bir konjugat ile sonuçlanmaktadır.
Kapsam
Bu konu, başlıca konjugasyon yollarını ve bunların transferaz enzimlerini — glukuronidasyon, sülfasyon, glutatyon konjugasyonu, asetilasyon ve metilasyon — ile konjugasyonun detoksifikasyon ve atılımdaki rolünü kapsamaktadır. Faz II'yi, tipik olarak Faz I fonksiyonelleşmesini takip eden kimyasal ve farmakolojik bir konu olarak ele almaktadır; klinik dozaj rehberliği niteliğinde değildir.
Temel sorular
- Bir Faz II konjugasyon reaksiyonunu hangi kimyasal değişiklik tanımlamaktadır?
- Başlıca konjugasyon yollarını hangi transferaz enzimleri gerçekleştirmektedir?
- Konjugasyon neden genellikle suda çözünürlüğü artırır ve atılıma yardımcı olur?
- Glutatyon konjugasyonu, reaktif metabolitlerin detoksifikasyonuna nasıl katkıda bulunmaktadır?
- Bir konjugat ne zaman aktivitesini koruyabilir veya toksisiteye katkıda bulunabilir?
Anahtar kavramlar
- Konjugasyon reaksiyonları
- Glukuronidasyon (UGT enzimleri)
- Sülfasyon (sülfotransferazlar)
- Glutatyon konjugasyonu (GST enzimleri)
- N-asetilasyon
- Metilasyon
- Kofaktörler (UDPGA, PAPS, glutatyon)
- Detoksifikasyon ve atılım
- Açil glukuronidler ve reaktif konjugatlar
Mekanizmalar
Bir konjugasyon reaksiyonunda, bir transferaz enzimi aktifleşmiş endojen bir grubu ilacın nükleofilik veya elektrofilik bir bölgesine bağlamaktadır. Kantitatif olarak baskın yol olan glukuronidasyon, kofaktör olarak UDP-glukuronik asit ve UDP-glukuronoziltransferazları (UGT'ler) kullanarak hidroksil, karboksil, amino veya tiyol fonksiyonlarına bir glukuronozil grubu eklemektedir. Sülfasyon, sülfotransferazlar aracılığıyla PAPS'tan bir sülfat grubu transfer etmektedir; glutatyon S-transferazlar tarafından katalize edilen glutatyon konjugasyonu, elektrofilik ve reaktif türleri yakalamakta ve önemli bir detoksifikasyon yolu olarak işlev görmektedir; asetilasyon ve metilasyon sırasıyla asetil ve metil gruplarını transfer etmektedir. Çoğu konjugat belirgin şekilde daha hidrofiliktir ve idrar veya safra yoluyla atılmaktadır; ancak bazı ürünler — örneğin bazı açil glukuronidler — kimyasal olarak reaktif olup, konjugasyonun her zaman bir detoksifikasyon adımı olmadığını göstermektedir.
Klinik önem
Faz II konjugasyonu, birçok ilacın eliminasyonunu ve reaktif Faz I metabolitlerinin güvenli bir şekilde temizlenmesini belirlemektedir. Konjugasyon enzimlerindeki genetik veya gelişimsel farklılıklar (örneğin UGT aktivitesi), belirli ilaçların işlenmesindeki bireyler arası değişkenliğe katkıda bulunmaktadır. Bu yol aynı zamanda glutatyon konjugasyonunun reaktif metabolitlere karşı koruma sağlaması nedeniyle de önemlidir. Bu madde, bu kimyasal mekanizmaları referans bilgisi olarak sunmakta olup, kişiselleştirilmiş dozaj veya tedavi tavsiyesi kaynağı değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Faz II yollarının anlaşılması, transferaz ailelerinin enzimatik ve moleküler çalışmaları, in vitro konjugasyon deneyleri ve insan farmakokinetik verilerine dayanmaktadır; bu bilgiler ilaç metabolizması derlemelerinde ve metinlerinde sentezlenmektedir. Düzenleyici metabolizma ve ilaç etkileşimi rehberlikleri konjugasyon yollarını içermekle birlikte, bu konu girişi bir protokol olmaktan ziyade eğitici bir genel bakış sunmaktadır.
Tarihçe
Konjugasyon, ilaç metabolizmasının en erken tanınan biçimlerinden biri olmuştur: on dokuzuncu yüzyılda benzoik asit ve glisinden hippürik asit sentezi, bir konjugasyon reaksiyonunun erken bir gösterimiydi. Yirminci yüzyılın ortalarında R. T. Williams'ın sınıflandırması, konjugasyonu biyotransformasyonun Faz II'si olarak konumlandırmış ve UGT, sülfotransferaz, glutatyon S-transferaz ve N-asetiltransferaz gen ailelerinin daha sonraki moleküler klonlaması, bu alanı tanımlanmış bir enzimatik bilime dönüştürmüştür.
Öne çıkan isimler
- Robert H. Tukey
- Christian P. Strassburg
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
İlgili konular
Temel eserler
- tukey-strassburg-2000
Sıkça sorulan sorular
- Faz II metabolizması neden sıklıkla 'sentetik' faz olarak adlandırılmaktadır?
- Çünkü konjugasyon, ilacın ve endojen bir molekülün arasında yeni bir kovalent bağ oluşturarak, Faz I'in fonksiyonelleşme kimyasının aksine, daha büyük ve daha suda çözünür bir ürün meydana getirmektedir.
- Konjugasyon bir ilacı her zaman detoksifiye eder mi?
- Genellikle inaktif, kolayca atılabilir bir konjugat üretmektedir; ancak bazı konjugatlar — örneğin belirli açil glukuronidler — kimyasal olarak reaktif olduğundan, konjugasyon her zaman bir detoksifikasyon adımı değildir.