İlaç Metabolizmasındaki Genetik Polimorfizmler
Birçok ilaç metabolize edici enzim genetik olarak polimorfiktir: genlerindeki kalıtsal varyasyon, azalmış, hiç olmayan, normal veya artmış aktiviteye sahip enzimler üretmektedir. Klasik olarak CYP2D6, CYP2C19, tiyopürin S-metiltransferaz ve N-asetiltransferazlardaki bu polimorfizmler, bireyleri metabolize edici fenotiplere ayırmakta ve ilaç maruziyeti ile yanıtındaki değişkenliğin başlıca genetik kaynağını oluşturmaktadır.
Tanım
İlaç metabolizmasındaki genetik polimorfizm, ilaç metabolize edici enzimleri kodlayan genlerdeki kalıtsal varyasyon olup, bir popülasyon genelinde enzim aktivitesinde stabil farklılıklar üretmekte ve bireyleri metabolize edici fenotiplere (örneğin zayıf, orta, yaygın veya ultra hızlı) ayırmaktadır.
Kapsam
Bu konu, polimorfik ilaç metabolizması kavramını, metabolize edici-fenotip çerçevesini, en iyi karakterize edilmiş polimorfik enzimleri ve bu genetik varyasyonun farmakogenetik rehberliğe dönüştürülmesini kapsamaktadır. Konu eğitici nitelikte olup, kişiselleştirilmiş test veya dozaj tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Metabolize edici enzimlerdeki kalıtsal varyasyon, metabolize edici fenotipleri nasıl üretmektedir?
- Hangi ilaç metabolize edici enzimler en belirgin şekilde polimorfiktir?
- Polimorfizmler, ilaçlara ve onların aktif metabolitlerine maruziyeti nasıl etkilemektedir?
- Farmakogenetik varyasyon klinik kılavuzlara nasıl dönüştürülmektedir?
Anahtar kavramlar
- Metabolize edici fenotipler (zayıf, orta, yaygın, ultra hızlı)
- CYP2D6 ve CYP2C19 polimorfizmi
- Tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT) varyasyonu
- N-asetiltransferaz asetilleyici durumu
- Genotipten fenotipe çeviri
- Ön ilaçlarda (prodrug) aktif metabolit oluşumu
- Farmakogenetik dozaj kılavuzları
Mekanizmalar
İlaç metabolize edici genlerdeki polimorfizmler — gen delesyonları, inaktive edici varyantlar ve gen duplikasyonları dahil olmak üzere — kodlanan enzimin miktarını veya işlevini değiştirmekte, popülasyon genelinde bir aktivite dağılımı üretmektedir (Evans & Relling, 1999). CYP2D6 gibi bir enzim için bu durum, zayıf, orta, yaygın ve ultra hızlı metabolize edici fenotiplerle sonuçlanmakta ve substratlarının klerensinde buna karşılık gelen farklılıklar görülmektedir (Zanger & Schwab, 2013). Etkinin klinik yönü, metabolizmanın ilacı inaktive mi yoksa aktive mi ettiğine bağlıdır: zayıf metabolize ediciler, normalde inaktive edilen bir ana ilacı biriktirmekte, ancak aynı enzime bağımlı bir ön ilaçtan (prodrug) çok az aktif ürün üretmektedir (Evans & McLeod, 2003). CYP2C19, tiyopürin S-metiltransferaz ve N-asetiltransferazlardaki benzer polimorfizmler de maruziyeti ve yanıtı benzer şekilde şekillendirmektedir. Bu genotip-fenotip ilişkileri, farmakogenetik çalışma gruplarının enzime özgü öneriler türetmesinin temelini oluşturmaktadır (Swen ve ark., 2011).
Klinik önem
Metabolize edici enzimlerdeki polimorfizmler, ilaç maruziyetindeki değişkenliğe ve değişmiş yanıt riskine katkıda bulunmakta olup, farmakogenetik kılavuzlar için bir temel oluşturmaktadır. Bu madde, genetik mekanizmaları ve fenotip çerçevesini referans materyal olarak açıklamaktadır; herhangi bir birey için test veya dozaj önermemektedir.
Epidemiyoloji
Metabolize edici fenotiplerin sıklığı popülasyonlar arasında değişmektedir: örneğin, CYP2D6 ve CYP2C19 gibi lokuslardaki zayıf veya ultra hızlı metabolize edicilerin oranı atalara ait gruplar arasında farklılık göstermektedir; bu nedenle alel frekansları farmakogenetik sentezlerde popülasyona göre rapor edilmektedir (Zanger & Schwab, 2013).
Kanıt ve kılavuzlar
Profesyonel farmakogenetik çalışma grupları, genotipi enzime özgü önerilere dönüştürmektedir; Hollanda Farmakogenetik Çalışma Grubu kılavuzları, bu gen-kılavuz çevirisinin yayınlanmış bir örneğidir (Swen ve ark., 2011). Temel genotip-fenotip ilişkileri ve bunların dağılım ve yanıt üzerindeki sonuçları başlıca derlemelerde belgelenmektedir (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).
Tarihçe
İlaç metabolizmasındaki kalıtsal farklılıklar, yirminci yüzyılın ortalarında yavaş ve hızlı izoniazid asetilasyonu ile daha sonra CYP2D6'ya haritalanan debrisoquin oksidasyon polimorfizmi gibi özellikler aracılığıyla tanınmıştır. 1990'lardan itibaren bu gözlemler, metabolizmadaki kalıtsal varyasyonu ilaç dağılımı ve yanıtının öngörülebilir bir belirleyicisi olarak yeniden çerçeveleyen farmakogenomiye entegre edilmiştir (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003), bu da resmi gen-doz kılavuzlarıyla sonuçlanmıştır (Swen ve ark., 2011).
Öne çıkan isimler
- William E. Evans
- Mary V. Relling
- Howard L. McLeod
- Ulrich M. Zanger
İlgili konular
Temel eserler
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- swen-2011
Sıkça sorulan sorular
- Zayıf metabolize edici nedir?
- Zayıf metabolize edici, belirli bir ilaç metabolize edici enzimin çok az veya hiç işlevsel aktivitesini bırakmayan gen varyantları taşımaktadır; bu nedenle, esas olarak bu enzim tarafından temizlenen ilaçlar birikme eğilimindeyken, aktivasyon için bu enzime bağımlı olan ön ilaçlar (prodrug) çok az aktif ilaç üretmektedir.
- Aynı polimorfizm neden bir ilaca maruziyeti artırırken, başka bir ilacın etkisini azaltmaktadır?
- Bu durum, enzimin ilacı inaktive mi yoksa aktive mi ettiğine bağlıdır. Azalmış aktivite, enzimin normalde inaktive ettiği bir ilacın seviyelerini yükseltmekte, ancak enzimin normalde aktive ettiği bir ön ilaçtan (prodrug) aktif metabolit oluşumunu azaltmaktadır.