Toksisiteye Genetik Duyarlılık
Toksisiteye genetik duyarlılık, ilaç metabolizmasını, taşınmasını ve hedeflerini kontrol eden genlerdeki kalıtsal varyasyonun, bazı insanları aynı maruziyete karşı diğerlerinden çok daha savunmasız hale getirmesini incelemektedir. Çoğu kişi için güvenli olan standart bir doz, ajanı yavaşça temizleyen zayıf bir metabolize edici (poor metabolizer) için toksik olabilmekte veya anahtar bir enzimden yoksun bir kişide detoksifiye edilememektedir.
Tanım
Toksisiteye genetik duyarlılık, toksik ajanlara karşı savunmasızlıktaki varyasyon olup, bu ajanların emilimini, metabolizmasını, taşınmasını ve hedef yanıtını yöneten genlerdeki kalıtsal polimorfizmlerden kaynaklanmaktadır; öyle ki genotip, etkili iç dozu ve zarar riskini şekillendirmektedir.
Kapsam
Bu konu, farklı toksik madde duyarlılığının genetik temelini — sitokrom P450 ailesi gibi ilaç metabolize edici enzimlerdeki, konjugasyon enzimlerindeki ve taşıyıcılardaki varyasyonu — ve bunu inceleyen farmakogenetik alanını kapsamaktadır. Kalıtsal metabolize edici fenotiplerin maruziyeti nasıl farklı iç dozlara ve risklere dönüştürdüğünü açıklamaktadır. Mekanizmaları ve kanıtları tanımlamakta olup, genetik test veya reçeteleme tavsiyesi kaynağı değildir.
Temel sorular
- Metabolize edici enzimlerdeki kalıtsal varyasyon, standart bir maruziyetle oluşan iç dozu nasıl değiştirmektedir?
- Tek bir doz neden çoğu insan için güvenli iken, zayıf bir metabolize edici için toksik olabilmektedir?
- Genotip tanımlı metabolize edici fenotipler (zayıf, orta, yaygın, aşırı hızlı) nasıl ortaya çıkmakta ve ne anlama gelmektedir?
- Doz yerine kalıtsal duyarlılık, ciddi bir advers reaksiyonu ne zaman açıklamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Farmakogenetik polimorfizm
- Sitokrom P450 enzim varyasyonu
- Metabolize edici fenotip (zayıf, orta, yaygın, aşırı hızlı)
- Genotipe göre biyoaktivasyon ve detoksifikasyon
- Taşıyıcı ve konjugasyon-enzim varyantları
- Genotipe bağlı iç doz
Mekanizmalar
Birçok ksenobiyotik, genleri polimorfik olan enzimler ve taşıyıcılar tarafından işlenmektedir; bu nedenle farklı kalıtsal varyantlar, farklı miktarlarda enzim aktivitesi üretmektedir. Zayıf metabolize edicilerde (poor metabolizers), etkilenen bir enzim tarafından temizlenen bir ilaç veya toksik madde, belirli bir maruziyet için daha yüksek konsantrasyonlarda birikmekte, toksisite riskini artırmakta; aşırı hızlı metabolize ediciler (ultrarapid metabolizers) ise onu daha hızlı temizlemektedir. Bir enzim reaktif bir metaboliti detoksifiye ettiğinde, düşük aktiviteli varyantlar daha fazla zararlı ara madde bırakmaktadır; bir enzim bir maddeyi biyoaktive ettiğinde ise varyant aktivitesi, ne kadar toksik ürün oluştuğunu değiştirmektedir. Taşıyıcılardaki varyasyon, hassas dokulara ne kadar ajanın ulaştığını değiştirmekte, ilaç hedeflerindeki varyasyon ise belirli bir konsantrasyona verilen yanıtı değiştirmektedir. Net etki, genotipin iç dozu ve doz-yanıt ilişkisini değiştirmesi, böylece duyarlılığı kalıtsal hale getirmesidir.
Klinik önem
İlaç işlenmesindeki kalıtsal varyasyon, ciddi advers ilaç reaksiyonlarının bir kısmının temelini oluşturmakta ve bazı durumlarda farmakogenetik testlerin yapılmasının gerekçesini teşkil etmektedir. Bu madde eğitsel nitelikte olup, genotipin farklı toksik madde duyarlılığına nasıl katkıda bulunduğunu açıklamaktadır; belirli testleri önermemekte, bireyin genotipini yorumlamamakta veya reçeteleme ya da dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
Fonksiyonel olarak önemli farmakogenetik varyantlar yaygın olup, sıklıkları atalara ait popülasyonlar arasında farklılık göstermektedir; bu nedenle belirli bir enzim için zayıf veya aşırı hızlı metabolize edicilerin oranı dünya genelinde değişmektedir; ciddi advers ilaç reaksiyonlarının önemli bir kısmı, işlenmesi bu tür varyantlardan etkilenen ilaçları içermektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Konsorsiyumlar, farmakogenetik kanıtları genotipi ilaç yanıtına bağlayan yapılandırılmış önerilere dönüştürmekte ve derlemeler, kalıtsal varyasyonun dağılımı, hedefleri ve advers etkileri nasıl etkilediğini sentezlemektedir. Standart toksikoloji referansları, genetik duyarlılığı, konak faktörlerinin daha geniş kapsamlı açıklamasında farklı yanıtın bir belirleyicisi olarak dahil etmektedir.
Tarihçe
Bu alan, yirminci yüzyıl ortalarında, ilaç yanıtındaki kalıtsal farklılıkların — örneğin izoniazid metabolizmasındaki değişkenlik ve belirli anestezik ve antimalaryal ilaçlara verilen reaksiyonlar gibi — gözlemlenmesiyle başlamış ve farmakogenetiğin ortaya çıkmasına yol açmıştır. Daha sonra polimorfik sitokrom P450 ve konjugasyon enzimlerinin karakterizasyonu ile genom ölçekli verilerin entegrasyonu, alanı farmakogenomiye genişletmiş ve kalıtsal varyasyonun toksik duyarlılığı nasıl şekillendirdiğini açıklığa kavuşturmuştur.
Tartışmalar
- Önleyici farmakogenetik testler ne kadar yaygın olarak benimsenmelidir?
- İlaç-gen çiftleri arasındaki kanıt gücünün değişkenliği ve uygulama zorlukları göz önüne alındığında, genotip rehberliğindeki stratejilerin rutin testleri haklı çıkaracak kadar sonuçları ne zaman iyileştirdiğine dair devam eden bir tartışma bulunmaktadır.
Öne çıkan isimler
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
İlgili konular
Temel eserler
- evans-mcleod-2003
- relling-evans-2015
Sıkça sorulan sorular
- Zayıf bir metabolize edici nedir?
- Kalıtsal gen varyantları, belirli bir ilacı temizleyen bir enzimin düşük aktivitesine neden olan bir kişidir; bu nedenle ilaç, belirli bir doz için daha yüksek konsantrasyonlarda birikmekte ve toksisite riski artmaktadır.
- Genetik, aynı dozu bir kişi için toksik, diğeri için güvenli hale nasıl getirebilmektedir?
- Metabolize edici enzimlerdeki, taşıyıcılardaki ve hedeflerdeki kalıtsal varyasyon, hassas dokulara ne kadar aktif ajanın ulaştığını ve bu dokuların ne kadar güçlü tepki verdiğini değiştirmektedir; bu nedenle aynı dış maruziyet, farklı iç dozlar ve etkiler üretmektedir.