Sitokrom P450 Sistemi ve İlaç Etkileşimleri
Sitokrom P450 (CYP) enzimleri, insan karaciğerinde ve bağırsağında çoğu oksidatif ilaç metabolizmasını katalize eden, hem içeren monooksijenazların bir süper ailesini oluşturmaktadır. Az sayıda izoform — özellikle CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP1A2 — klinik olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmını işlemektedir. Birçok ilacın bu enzimleri ortaklaşa kullanabilmesi ve onları inhibe veya indükleyebilmesi nedeniyle, CYP sistemi metabolik ilaç-ilaç etkileşimlerinin merkezi mekanik temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Sitokrom P450 sistemi, moleküler oksijen ve NADPH kullanarak ilaçları ve diğer ksenobiyotikleri oksitleyen, hem-tiyolat monooksijenaz enzimlerinin bir süper ailesini oluşturmaktadır; izoformlarının ortak kullanımı, inhibisyonu ve indüksiyonu, çoğu metabolik ilaç-ilaç etkileşiminin temelini oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu konu, sitokrom P450 enzimlerinin yapısını ve katalitik döngüsünü, başlıca insan ilaç metabolize edici izoformlarını ve bunların isimlendirmesini, ayrıca ilaç-ilaç etkileşimlerine yol açan CYP inhibisyonu ve indüksiyonu mekanizmalarını kapsamaktadır. CYP sistemini kimyasal ve farmakolojik bir konu olarak ele almaktadır; etkileşimlerin nasıl ortaya çıktığını açıklamaktadır ve klinik dozaj rehberliği niteliğinde değildir.
Temel sorular
- Bir sitokrom P450 enzimi, moleküler düzeyde bir ilacı nasıl oksitler?
- Hangi insan CYP izoformları, klinik olarak kullanılan ilaçların çoğunu metabolize etmektedir?
- CYP enzimleri nasıl adlandırılmakta ve aileler ile alt aileler halinde organize edilmektedir?
- Enzim inhibisyonu ve indüksiyonu, ilaç-ilaç etkileşimlerine nasıl neden olmaktadır?
- CYP aracılı etkileşimler bireyler arasında neden bu kadar farklılık göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Hem-tiyolat monooksijenaz
- CYP katalitik döngüsü
- Başlıca izoformlar (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
- CYP isimlendirmesi (aile/alt aile)
- Enzim inhibisyonu (geri dönüşümlü ve mekanizma bazlı)
- Enzim indüksiyonu
- İlaç-ilaç etkileşimleri
- Substratlar, inhibitörler ve indükleyiciler
Mekanizmalar
Her sitokrom P450 enzimi, bir sisteinin tiyolatı tarafından koordine edilen bir hem demiri içermektedir; katalitik döngüsünde enzim substratı bağlamakta, sitokrom P450 redüktaz aracılığıyla NADPH'tan elektronları kabul etmekte, moleküler oksijeni aktive etmekte ve bir oksijen atomunu substrata yerleştirirken diğerini suya indirgemektedir. İnsan genomu, dizi benzerliğine göre aileler (>%40 ortaklık) ve alt aileler (>%55 ortaklık) halinde organize edilmiş birçok CYP geni kodlamaktadır, ancak yalnızca birkaçı — başlıca CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP1A2 — çoğu ilaç oksidasyonundan sorumludur. Etkileşimler, bir ilacın bir CYP izoformunu inhibe etmesi (rekabetçi olarak veya mekanizma bazlı inaktivasyon yoluyla geri dönüşümsüz olarak) ve böylece birlikte uygulanan bir substratın konsantrasyonunu artırması veya izoformu indüklemesi (tipik olarak enzim ekspresyonunu artıran nükleer reseptörleri aktive ederek) ve böylece substrat konsantrasyonlarını düşürmesi durumunda ortaya çıkmaktadır. Bu etkilerin büyüklüğü, izoforma, ilgili ilaçlara ve bireysel enzim aktivitesine göre değişmektedir.
Klinik önem
Sitokrom P450 sistemi, belirli ilaçların birleştirilmesinin kan seviyelerini neden önemli ölçüde artırabileceğini veya azaltabileceğini açıklamaktadır; bu nedenle CYP substrat, inhibitör ve indükleyici profilleri ilaç geliştirme ve etkileşim tahmini sırasında değerlendirilmektedir. Başlıca izoformlara ilişkin bilgi, genetik farklılıkların ve diğer faktörlerin metabolizmayı nasıl değiştirdiğini de çerçevelemektedir. Bu madde, söz konusu mekanizmaları referans bilgisi olarak tanımlamakta olup, kişiselleştirilmiş dozaj veya etkileşim yönetimi talimatları sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
CYP enzimlerinin karakterizasyonu, enzimoloji, rekombinant enzim ve mikrozom çalışmaları ile insan farmakokinetik etkileşim çalışmalarından yararlanmaktadır; gen ve izoform isimlendirmesi ise daimi bir komite tarafından sürdürülmektedir. Düzenleyici ilaç-etkileşim rehberlikleri (örneğin ABD FDA ve EMA'dan), CYP bazlı etkileşim potansiyelinin geliştirme sırasında nasıl incelenmesi gerektiğini belirtmektedir, ancak bu konu maddesi bir protokol olmaktan ziyade eğitsel bir genel bakış sunmaktadır.
Tarihçe
Sitokrom P450, 1960'ların başında karbon monoksit kompleksi 450 nm'de ışığı absorbe eden bir mikrozomal pigment nedeniyle adlandırılmıştır ve ilaç oksidasyonunun oksijen aktive edici katalizörü olarak rolü sonraki on yılda belirlenmiştir. 1980'lerden itibaren CYP genlerinin klonlanması ve dizilenmesi, sistematik bir aile ve alt aile isimlendirmesine yol açmıştır ve baskın insan ilaç metabolize edici izoformlarının küçük bir kümesinin tanınması, sistemi metabolik ilaç-ilaç etkileşimlerini tahmin etmek için düzenleyici bir çerçeve haline getirmiştir.
Öne çıkan isimler
- F. Peter Guengerich
- David R. Nelson
- Daniel W. Nebert
- Jiunn H. Lin
İlgili konular
Temel eserler
- guengerich-2001
- nelson-2004
Sıkça sorulan sorular
- CYP3A4 ilaç etkileşimleri için neden bu kadar önemlidir?
- CYP3A4, en bol bulunan hepatik ve intestinal CYP izoformu olup, piyasaya sürülen ilaçların büyük bir kısmını metabolize etmektedir; bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri, birlikte uygulanan birçok ilacın seviyelerini etkileyebilmektedir.
- Enzim inhibisyonu ile indüksiyonu arasındaki fark nedir?
- İnhibisyon, bir CYP enziminin aktivitesini azaltmakta ve genellikle saatler içinde substrat ilaç seviyelerini yükseltme eğiliminde olmaktadır; oysa indüksiyon, enzim miktarını ve aktivitesini günler içinde artırmakta ve substrat seviyelerini düşürme eğiliminde olmaktadır.