Sitokrom P450 Enzim Sistemi
Sitokrom P450 (CYP) sistemi, karbon monoksit bağlı formlarının karakteristik 450 nm absorbansından adını alan, oksidatif Faz I ilaç metabolizmasının çoğunu katalizleyen bir hem-tiyolat monooksijenaz süper ailesidir. Özellikle CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP1A2 olmak üzere az sayıda izoform, klinik olarak kullanılan ilaçların çoğunun metabolizmasından sorumludur.
Tanım
Sitokrom P450 enzim sistemi, moleküler oksijen ve NADPH kullanarak çok çeşitli endojen ve yabancı bileşikleri oksitleyen ve Faz I oksidatif ilaç metabolizmasının çoğunu gerçekleştiren, membrana bağlı hem içeren monooksijenazların bir süper ailesidir.
Kapsam
Bu konu, sitokrom P450 enzimlerinin yapısını ve katalitik işlevini, başlıca ilaç metabolize edici izoformlarını ve sistemi ilaç-ilaç etkileşimlerinin ve değişkenliğin merkezi bir kaynağı haline getiren enzim indüksiyonu ve inhibisyonu mekanizmalarını kapsamaktadır. Bu metin eğitim amaçlı olup dozaj tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Bir sitokrom P450 monooksijenazın katalitik mekanizması nedir?
- Hangi CYP izoformları klinik olarak kullanılan ilaçların çoğunu metabolize eder?
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu, CYP aracılı metabolizmayı nasıl değiştirir?
- CYP sistemi neden ilaç-ilaç etkileşimlerinin önemli bir bölgesidir?
Anahtar kavramlar
- Hem-tiyolat monooksijenaz
- Başlıca ilaç metabolize edici izoformlar (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
- Enzim indüksiyonu
- Enzim inhibisyonu (rekabetçi ve mekanizma bazlı)
- NADPH-sitokrom P450 redüktaz eşleşmesi
- Substrat, inhibitör ve indükleyici ilişkileri
- Doku ekspresyonu (hepatik ve intestinal)
Mekanizmalar
Sitokrom P450 enzimleri, büyük ölçüde hepatositlerin ve enterositlerin endoplazmik retikulumuna demirlenmiş hem-tiyolat proteinleridir. NADPH-sitokrom P450 redüktaz tarafından sağlanan elektronları kullanarak, moleküler oksijeni aktive ederler ve bir oksijen atomunu bir substrata yerleştirirken diğerini suya indirgeyerek hidroksilasyonları, dealkilasyonları ve heteroatom oksidasyonlarını katalizlerler (Guengerich, 1999). İnsan genomu birçok CYP'yi kodlamasına rağmen, CYP1, CYP2 ve CYP3 ailelerindeki birkaç izoform, ilaç oksidasyonlarının çoğunu gerçekleştirmektedir; CYP3A4, substrat genişliği açısından tek başına en önemli izoformdur (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). Bu enzimlerin aktivitesi oldukça değişkendir: enzim ekspresyonunu artıran indükleyiciler tarafından artırılabilir ve rekabetçi veya mekanizma bazlı inhibitörler tarafından azaltılabilir; ayrıca genetik polimorfizm ve regülasyon nedeniyle bireyler arasında farklılık göstermektedir (Zanger & Schwab, 2013). Birçok ilaç aynı izoformun substratı, inhibitörü veya indükleyicisi olduğundan, CYP sistemi metabolik ilaç-ilaç etkileşimlerinin başlıca odağı ve hastalar arası değişkenliğin önemli bir belirleyicisidir (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).
Klinik önem
CYP indüksiyonu, inhibisyonu ve genetik varyasyon, birçok ilaç-ilaç etkileşiminden ve bireyler arasındaki ilaç maruziyetindeki değişkenliğin büyük bir kısmından sorumludur. Bu madde, söz konusu mekanizmaları referans arka plan olarak tanımlamakta olup, herhangi bir hasta için etkileşim yönetimi veya dozaj talimatları sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Metabolik ilaç-ilaç etkileşimlerini değerlendirmeye yönelik düzenleyici çerçeveler, başlıca sitokrom P450 izoformları etrafında organize edilmektedir. Katalitik kimya, CYP3A4'ün baskın rolü ve regülasyon ile genetik varyasyonun etkisi, kapsamlı derlemelerde (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013) belgelenmekte olup, CYP2C9 gibi klinik olarak önemli enzimler için izoforma özgü sentezler de bulunmaktadır (Rettie & Jones, 2005).
Tarihçe
İndirgenmiş ve karbon monoksite bağlıyken 450 nm'de absorbe eden pigment, 1950'lerin sonları ve 1960'larda karaciğer mikrozomlarında tanımlanmış ve oksidatif ilaç metabolizmasından sorumlu bir hemoprotein olduğu gösterilmiştir. Sonraki onyıllar, süper aileyi farklı gen aileleri ve izoformlara ayırmış ve CYP3A4'ü baskın insan ilaç metabolize edici enzimi olarak belirlemiştir (Guengerich, 1999); daha sonraki çalışmalar ise regülasyon ve farmakogenetik varyasyonu entegre etmiştir (Zanger & Schwab, 2013).
Öne çıkan isimler
- F. Peter Guengerich
- Ulrich M. Zanger
- Allan E. Rettie
İlgili konular
Temel eserler
- guengerich-1999
- zanger-schwab-2013
Sıkça sorulan sorular
- Sitokrom P450 sistemi ilaç metabolizmasında neden bu kadar önemlidir?
- CYP süper ailesi, klinik olarak kullanılan ilaçlar için oksidatif Faz I reaksiyonlarının çoğunu katalizlemektedir ve CYP3A4 liderliğindeki birkaç izoform bu işin büyük kısmını üstlenmektedir. Bu enzimler indüklenebildiği veya inhibe edilebildiği ve genetik olarak farklılık gösterdiği için, ilaç-ilaç etkileşimlerinin ve ilaç maruziyetindeki değişkenliğin önemli bir kaynağını oluşturmaktadırlar.
- Bir CYP enziminin indükleyicisi ile inhibitörü arasındaki fark nedir?
- Bir indükleyici, enzimin miktarını veya aktivitesini artırarak substratlarının metabolizmasını hızlandırma eğilimindeyken, bir inhibitör enzimi bloke ederek metabolizmayı yavaşlatma ve substratlarına maruziyeti artırma eğilimindedir.