Faz II Metabolizması (Konjugasyon Reaksiyonları)
Faz II metabolizması, biyotransformasyonun konjugasyon reaksiyonlarını içermektedir. Bu reaksiyonlarda bir ilaç veya Faz I metaboliti, glukuronik asit, sülfat, glutatyon, asetil veya metil grubu gibi endojen bir moleküle kovalent olarak bağlanmakta ve genellikle daha kolay atılabilen, daha suda çözünür bir ürün oluşturmaktadır. UDP-glukuronoziltransferazlar tarafından katalizlenen glukuronidasyon, bu yolların en belirgin olanıdır.
Tanım
Faz II metabolizması, bir ilacın veya Faz I ürününün transferaz enzimleri aracılığıyla endojen bir ko-substrata konjugasyonudur; bu süreç genellikle böbrek veya safra yoluyla atılmaya uygun, yüksek polariteli, suda çözünür bir konjugat üretmektedir.
Kapsam
Bu konu, başlıca konjugasyon yollarını, bunları katalizleyen transferaz enzimlerini ve suda çözünürlüğü artırma ile ilaç etkisini sonlandırmadaki rollerini kapsamaktadır. İçerik eğitim amaçlı olup, dozaj tavsiyesi sunmamaktadır.
Temel sorular
- Başlıca konjugasyon reaksiyonlarında hangi endojen moleküller kullanılmaktadır?
- UDP-glukuronoziltransferazlar ilaç metabolizmasında hangi rolü oynamaktadır?
- Konjugasyon, suda çözünürlüğü nasıl artırmakta ve atılıma nasıl yardımcı olmaktadır?
- Faz I ve Faz II reaksiyonları sırayla nasıl işlemektedir?
Anahtar kavramlar
- Glukuronidasyon (UDP-glukuronoziltransferazlar)
- Sülfasyon (sülfotransferazlar)
- Glutatyon konjugasyonu (glutatyon S-transferazlar)
- Asetilasyon (N-asetiltransferazlar)
- Metilasyon (metiltransferazlar)
- Amino asit konjugasyonu
- Ko-substrat bağımlılığı ve konjugat atılımı
Mekanizmalar
Faz II reaksiyonları, transferaz enzimleri ve aktive edilmiş ko-substratlar kullanarak, bir ilaca veya Faz I sırasında eklenen fonksiyonel gruba endojen bir grup bağlamaktadır. Glukuronidasyon, UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) ailesi tarafından UDP-glukuronik asitten glukuronik asit transferini gerçekleştirmekte ve birçok ilaç ve endojen bileşik için kantitatif olarak başlıca konjugasyon yolu olarak kabul edilmektedir (Tukey & Strassburg, 2000). Diğer yollar arasında sülfotransferazlar tarafından sülfasyon, glutatyon S-transferazlar tarafından glutatyon ile konjugasyon (reaktif Faz I ara ürünlerini detoksifiye etmede önemlidir), N-asetiltransferazlar tarafından N-asetilasyon, metilasyon ve amino asit konjugasyonu bulunmaktadır. Ortaya çıkan konjugatlar, genellikle ana bileşikten çok daha suda çözünürdür; bu durum böbrek veya safra yoluyla atılımı kolaylaştırmakta ve genellikle farmakolojik aktiviteyi sonlandırmaktadır (Wilkinson, 2005). Glutatyon konjugasyonu, Faz I'de oluşan elektrofilik metabolitleri nötralize edebildiğinden, bu iki faz reaktif metabolit toksisitesine karşı korumada fonksiyonel olarak birbirine bağlıdır (Guengerich, 2007).
Klinik önem
Konjugasyon enzimi aktivitesindeki varyasyonlar — örneğin UGT veya N-asetiltransferaz aktivitesindeki kalıtsal farklılıklar — ilaç maruziyetindeki ve reaktif metabolitlerin işlenmesindeki farklılıklara katkıda bulunmaktadır. Bu madde, enzimolojiyi referans materyali olarak sunmakta olup, bireysel dozaj kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
UGT ailesinin biyolojisi ve konjugatif metabolizmadaki merkezi rolü kapsamlı bir derlemede belgelenmiştir (Tukey & Strassburg, 2000); konjugasyonun klerens ve değişkenliğe katkısı ile reaktif metabolit işlenmesiyle etkileşimi, başlıca derlemelerde (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) ve standart ders kitaplarında (Rowland & Tozer, 2011) özetlenmektedir.
Tarihçe
Konjugasyon, fonksiyonelleştirmenin yanı sıra biyotransformasyonun ikinci, sentetik fazı olarak kabul edilmiştir; glukuronidasyon ise en erken karakterize edilen yollardan biridir. Yirminci yüzyılın sonlarında insan UDP-glukuronoziltransferaz ailesinin moleküler karakterizasyonu, tek bir enzim süper ailesinin geniş bir yelpazedeki ilaçları ve endojen substratları nasıl konjuge ettiğini açıklığa kavuşturmuştur (Tukey & Strassburg, 2000).
Öne çıkan isimler
- Robert H. Tukey
- Christian P. Strassburg
- Grant R. Wilkinson
İlgili konular
Temel eserler
- tukey-strassburg-2000
- wilkinson-2005
Sıkça sorulan sorular
- Bir Faz II konjugasyon reaksiyonu bir ilaca ne yapmaktadır?
- Bir ilaca veya Faz I metabolitine kovalent olarak endojen bir molekül — çoğunlukla glukuronik asit, ancak sülfat, glutatyon, asetil veya metil grupları da olabilir — bağlamaktadır; bu genellikle daha kolay atılabilen ve genellikle farmakolojik olarak inaktif olan, daha suda çözünür bir konjugat üretmektedir.
- Faz II her zaman Faz I'i takip etmekte midir?
- Her zaman değil. Birçok ilaç zaten uygun bir fonksiyonel grup taşımakta ve önceden bir Faz I reaksiyonuna gerek kalmadan doğrudan konjuge edilebilmektedir; bazıları ise önce Faz I fonksiyonelleştirmesini gerektirmektedir.