İlaç Etkileşimlerinin Farmakogenomiği
İlaç-ilaç etkileşimleri ve kalıtsal genetik varyasyon genellikle aynı enzimler ve taşıyıcılar üzerinde etki göstermektedir; bu nedenle genotip bir etkileşimi güçlendirebilir, maskeleyebilir veya değiştirebilir. Bu konu, farmakogenomik varyasyonun birlikte uygulanan ilaçlarla nasıl etkileşime girdiğini, genetik olarak normal bir metabolize ediciyi fonksiyonel olarak anormal bir hale dönüştüren bir inhibitör veya indükleyici ilacın neden olduğu fenokonversiyon fenomenini de içerecek şekilde incelemektedir.
Tanım
İlaç etkileşimlerinin farmakogenomiği, ilaç metabolize edici enzimler, taşıyıcılar ve hedeflerdeki kalıtsal varyasyonun, birlikte uygulanan ilaçlar arasındaki etkileşimlerin büyüklüğünü ve klinik etkisini nasıl değiştirdiğini inceleyen bir alandır.
Kapsam
Bu madde, farmakogenetik ve ilaç-ilaç etkileşimleri arasındaki örtüşmeyi kapsamaktadır: paylaşılan metabolik yollar, fenokonversiyon kavramı ve genotipin bir etkileşimin klinik önemini nasıl değiştirdiği. Etkileşim sonuçlarını tahmin etmenin neden hem genotipi hem de eş zamanlı ilaç listesini gerektirebileceğini açıklamaktadır. Bu madde referans-eğitim amaçlı olup, dozaj veya birlikte reçeteleme talimatları içermemektedir.
Temel sorular
- Genotip ve eş zamanlı ilaç kullanımı bir hastanın ilaç maruziyetini birlikte nasıl belirler?
- Fenokonversiyon nedir ve ne zaman önem kazanır?
- Aynı etkileşim neden bir genotipte klinik olarak önemliyken, diğerinde önemsiz olabilir?
- Kombine ilaç-gen-ilaç etkileri nasıl incelenir ve tanımlanır?
Anahtar kavramlar
- Fenokonversiyon
- Paylaşılan CYP ve taşıyıcı yollar
- Enzim inhibisyonu ve indüksiyonu
- İlaç-gen-ilaç (kombine) etkileri
- Tahmin edilen ile gözlemlenen metabolize edici fenotipi
- Aktif metabolit bağımlı etkileşimler
Mekanizmalar
Klinik olarak önemli etkileşimlerin çoğu ve birçok farmakogenetik etki, küçük bir metabolize edici enzim ve taşıyıcı kümesi üzerinde birleşmektedir. Bir inhibitör bir enzimi bloke ettiğinde, tam fonksiyonel genotipe sahip bir hasta, zayıf bir metabolize edici gibi davranabilir; bu duruma fenokonversiyon adı verilmektedir. Tersine, bir indükleyici klerensi artırabilir ve genetik olarak azalmış bir kapasiteyi dengeleyebilir. Bu nedenle net maruziyet, genotipin eş zamanlı ilaçla etkileşimine bağlıdır. Enzimatik aktivasyon gerektiren ön ilaçlar (prodrugs) için, aynı mantık toksisiteyi artırmak yerine etkinliği azaltabilir, çünkü aktif tür oluşmamaktadır.
Klinik önem
Etkileşimler ve genotip yolları paylaştığından, yalnızca birini dikkate almak, bir hastanın ilaç maruziyetine dair eksik bir tablo sunabilir; bu durum, advers reaksiyon riskinin nasıl anlaşıldığıyla ilgilidir. Bu konu, kanıtların ve mekanizmaların eğitimsel değerlendirmesi için bu birleşik etkileri açıklamaktadır; bireyler için birlikte reçeteleme, dozaj veya etkileşim yönetimi tavsiyesi kaynağı değildir.
Epidemiyoloji
CYP2D6, CYP2C19 ve CYP3A gibi en sık rol alan enzimler, hem yüksek derecede polimorfik hem de inhibitör ve indükleyici ilaçların sık hedefleridir; bu nedenle, kombine ilaç-gen-ilaç etkileri için fırsat polifarmaside yaygındır. İlgili alellerin sıklığı popülasyonlar arasında değişmekte olup, etkileşimli eş zamanlı ilaçların prevalansı klinik ortama göre farklılık göstermektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Kanıtlar, farmakokinetik çalışmalardan, mekanistik derlemelerden ve genotipi fenotipe çevirirken fenokonversiyonu giderek daha fazla dikkate alan konsorsiyum kılavuzlarından gelmektedir; örneğin CYP2D6 ve CYP2C19 substratları hakkındaki rehberliklerde. Bu kaynaklar, birleşik etkilerin prensipte nasıl hesaba katıldığını açıklamakta ve bu referansın bireyselleştirilmiş kapsamının dışında kalmaktadır.
Tarihçe
Sitokrom P450 farmakogenetiği 1990'lar ve 2000'lerde olgunlaştıkça, yalnızca genotipten tahmin edilen fenotipin etkileşimli ilaçlar tarafından geçersiz kılınabileceği açıkça ortaya çıkmıştır. Bu durumu açıklamak için fenokonversiyon kavramı dile getirilmiş ve modern uygulama kılavuzları, metabolize edici durumu çıkarılırken eş zamanlı ilaç kullanımını dahil etmeye başlamış, bu da etkileşim biliminin farmakogenomik ile entegrasyonunu yansıtmaktadır.
Tartışmalar
- Genotip-fenotip çevirisi rutin olarak eş zamanlı ilaç kullanımını içermeli midir?
- Fenokonversiyon, tahmin edilen metabolize edici durumunu önemli ölçüde değiştirebilmektedir, ancak her etkileşimli ilacı sistematik olarak hesaba katmak karmaşıktır; kılavuzların ve karar destek araçlarının bunu ne ölçüde resmileştirmesi gerektiği hala tartışma konusudur.
Öne çıkan isimler
- Grant Wilkinson
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- J. Kevin Hicks
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-2005
- wang-2011
Sıkça sorulan sorular
- Fenokonversiyon nedir?
- Bu, etkileşimli bir ilacın neden olduğu, bir hastanın etkili metabolize edici durumunda geçici bir değişikliktir; örneğin, güçlü bir enzim inhibitörü, inhibitör mevcutken genetik olarak normal bir metabolize ediciyi zayıf bir metabolize edici gibi davranmaya itebilir.
- Bir etkileşimin etkisini tahmin etmek için genotip neden yeterli değildir?
- Çünkü birlikte uygulanan inhibitörler veya indükleyiciler, yalnızca genotipten beklenen aktiviteyi geçersiz kılabilir; bu nedenle, gerçek ilaç maruziyetini genotipin kendisi değil, kombine ilaç-gen-ilaç tablosu belirlemektedir.