Organ Disfonksiyonunda Farmakogenomik
Organ disfonksiyonunda farmakogenomik, ilaçları işleyen organlar — başlıca karaciğer ve böbrekler — işlevlerini yitirdiğinde, ilaç yanıtındaki kalıtsal varyasyonun nasıl ifade edildiğiyle ilgilenmektedir. Hepatik hastalık, ilaç metabolize edici enzimlerin ekspresyonunu ve aktivitesini azaltabilmekte; böbrek yetmezliği ise ilaçların ve metabolitlerin eliminasyonunu düşürmektedir; her iki durum da, kalıtsal bir farmakogenomik varyantın fonksiyonel sonucunu zayıflatabilir veya güçlendirebilir. Bu alan, genotip ile edinilmiş organ fonksiyon kaybı arasındaki bu etkileşimi incelemektedir.
Tanım
Organ disfonksiyonunda farmakogenomik, ilaç yanıtının kalıtsal belirleyicilerinin, ilaçları elimine eden organların (başlıca karaciğer ve böbrekler) edinilmiş bozukluklarıyla nasıl etkileşime girerek ilaç maruziyetini, etkinliğini ve toksisitesini şekillendirdiğini inceleyen bir alandır.
Kapsam
Bu madde, hepatik ve renal disfonksiyonun ilaç dağılımını nasıl değiştirdiğini, bu edinilmiş değişikliklerin metabolize edici enzimler ve taşıyıcılardaki kalıtsal varyasyonla nasıl etkileşime girdiğini ve bunun sonucunda öngörülen ile gözlemlenen ilaç yanıtı fenotipi arasındaki uyumsuzluğu ele almaktadır. Konu, özel popülasyon farmakogenomiği içinde kavramsal bir başlık olarak ele alınmakta olup, dozaj veya tedavi rehberliği kaynağı değildir.
Temel sorular
- Hepatik disfonksiyon, ilaç metabolize edici enzimlerdeki varyantların etkisini nasıl değiştirmektedir?
- Böbrek yetmezliği, bir farmakogenomik varyantın maruziyet sonuçlarını nasıl değiştirmektedir?
- Genotip yerine edinilmiş organ fonksiyon kaybı, ilaç yanıtı fenotipine ne zaman baskın gelmektedir?
- İlaç yanıtı kanıtları yorumlanırken genotip ve organ fonksiyonu birlikte nasıl değerlendirilebilir?
Anahtar kavramlar
- Hepatik bozukluk ve azalmış enzim aktivitesi
- Böbrek yetmezliği ve azalmış ilaç eliminasyonu
- Organ hastalığı yoluyla edinilmiş fenokonversiyon
- İlaç ve metabolit birikimi
- Hastalık durumlarında genotip-fenotip uyumsuzluğu
- Organ disfonksiyonunda taşıyıcı fonksiyonu
Mekanizmalar
Karaciğer ve böbrekler, ilaç klerensinin başlıca organlarıdır. Hepatik disfonksiyon, hepatik kan akımını azaltabilir, protein sentezini ve bağlanmasını düşürebilir, ayrıca sitokrom P450 ve konjugasyon enzimlerinin ekspresyonunu ve aktivitesini azaltabilir; bu da bir ilacın metabolik klerensinin düşmesine neden olur. Böbrek yetmezliği, glomerüler filtrasyonu ve tübüler sekresyonu azaltarak, böbrek yoluyla atılan ilaçların ve aktif metabolitlerin eliminasyonunu yavaşlatır ve ayrıca non-renal klerens yollarını dolaylı olarak etkileyebilir. Bu edinilmiş değişiklikler, kalıtsal farmakogenotipin üzerine eklenmektedir: fonksiyonu azalmış bir metabolize edici alel ve önemli hepatik hastalık, her ikisi de enzim aktivitesini düşürebilir ve etkileri birleşebilir; şiddetli hastalıkta ise organ fonksiyon kaybı baskın belirleyici haline gelebilir, böylece genotip tabanlı tahmin maruziyeti hafife alabilir. Gözlemlenen fenotip bu nedenle, kalıtsal kapasite ile ilaçları işleyen organların mevcut durumunun birleşimini temsil etmekte olup, edinilmiş bir fenokonversiyon (acquired phenoconversion) şeklidir.
Klinik önem
Bu konu, klinisyenlerin ve stajyerlerin, karaciğer veya böbrek hastalığı olan hastalarda farmakogenomik yorumlamanın neden genotipin yanı sıra edinilmiş organ bozukluğunu da dikkate alması gerektiğini anlamalarına yardımcı olmaktadır. Bu, organ disfonksiyonunda ilaç yanıtı kanıtlarının nasıl muhakeme edildiğini açıklayan referans-eğitim niteliğinde olup, bireysel dozaj veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Organ disfonksiyonu olan hastalar, farmakogen varyantlarının genel popülasyon dağılımını taşımaktadır; ancak hepatik ve renal hastalık yaşlı ve çoklu hastalığı olan hastalarda yaygın olduğundan, ilaç işlenmesinin genetik ve edinilmiş belirleyicilerinin birlikte görülmesi klinik popülasyonlarda sık rastlanan bir durumdur.
Kanıt ve kılavuzlar
İlaç etiketleri ve klinik farmakoloji kaynakları, hepatik ve renal bozukluktaki dozaj hususlarını açıklarken, PharmGKB ve konsorsiyumlardan gelen farmakogenomik rehberlik genellikle organ fonksiyonu nispeten korunmuş hastalardan elde edilmektedir; hem ilgili bir genotipe hem de organ disfonksiyonuna sahip hastalar için bu iki kanıt akışını entegre etmek henüz tam olarak standartlaştırılmamıştır.
Tarihçe
Klinik farmakoloji, hepatik ve renal hastalıkların ilaç dağılımını değiştirdiğini ve dozaj ayarlaması gerektirdiğini erken dönemde ortaya koyarak, bozukluk için mekanistik çerçeveler oluşturmuştur. Farmakogenomik geliştikçe, kalıtsal varyasyon ve edinilmiş organ disfonksiyonunun her ikisinin de aynı klerens yolları üzerinde etkili olabildiği ve etkileşebildiği açıkça görülmüş, bu da son dönem organ hastalığı varlığında genotipin nasıl yorumlanması gerektiğine dikkat çekilmesini sağlamıştır.
Tartışmalar
- Baskın belirleyici olarak genotip mi, yoksa edinilmiş organ bozukluğu mu?
- Önemli hepatik veya renal hastalığı olan hastalarda, kalıtsal farmakogenotipin ilaç maruziyetine katkısı, edinilmiş klerens kaybı tarafından gölgede kalabilmekte ve ilaç yanıtını yorumlarken bu ikisinin nasıl ağırlıklandırılacağı tam olarak çözülememiştir.
Öne çıkan isimler
- Roger Verbeeck
- Richard Weinshilboum
- William Evans
İlgili konular
Temel eserler
- verbeeck-2008
- evans-2003
- wang-2011
Sıkça sorulan sorular
- Organ disfonksiyonu, bir farmakogenomik sonucun yorumlanması için neden önemlidir?
- Çünkü karaciğer ve böbrekler ilaç metabolizmasını ve eliminasyonunu gerçekleştirdiğinden, bu organlardaki bozukluk genotipten bağımsız olarak ilaç maruziyetini değiştirebilir; bu nedenle ilaç işlenmesinin kalıtsal ve edinilmiş belirleyicileri birlikte değerlendirilmelidir.
- Organ hastalığı ve genotip aynı yolu etkileyebilir mi?
- Evet. Hepatik hastalık ve fonksiyonu azalmış bir metabolize edici varyant, aynı enzimin aktivitesini düşürebilir; bu nedenle etkileri birleşerek ilaç maruziyetini sadece genotipin öngöreceğinden daha fazla artırabilir.