Klinik Araştırma Tasarımı ve Yorumlanması
Klinik araştırma tasarımı ve yorumlanması, ilaç araştırmalarının tarafsız etki tahminleri elde edecek şekilde nasıl yapılandırıldığını ve sonuçlarının nasıl okunması gerektiğini ele almaktadır. Randomizasyon, körleme, yeterli örneklem büyüklüğü ve önceden belirlenmiş bir analiz, bir araştırmanın sonucunu güvenilir kılan tasarım özellikleridir ve bunların anlaşılması, ilaç etkinliği ve güvenliği literatürünü yorumlamak için temel teşkil etmektedir.
Tanım
Klinik araştırma, bir tedavinin etkisini tahmin etmek amacıyla katılımcıları ideal olarak randomizasyon yoluyla müdahalelere atayan ileriye dönük (prospektif) bir çalışmadır; tasarımı ve analizi, ortaya çıkan etki tahmininin yanlılık (bias) ve şanstan ne kadar arınmış olduğunu belirlemektedir.
Kapsam
Bu konu, kontrollü araştırmaların mimarisini — randomizasyon, atama gizliliği (allocation concealment), körleme, kontrol seçimi ve sonuç tanımı — ve etki tahminleri, güven aralıkları, tedaviye niyet (intention-to-treat) analizi ve üstünlük ile eşdeğerlik dışı (non-inferiority) çerçeveler dahil olmak üzere sonuçlarının yorumlanmasını kapsamaktadır. Bu, bir reçeteleme rehberi olmayıp, metodolojik ve referans niteliğinde bir konudur.
Temel sorular
- Randomizasyon, atama gizliliği (allocation concealment) ve körleme bir araştırmayı yanlılıktan nasıl korumaktadır?
- Karşılaştırıcı (comparator) ve sonuç seçimi yorumlama açısından ne anlama gelmektedir?
- Etki büyüklüğü ve hassasiyet, tahminlerden ve güven aralıklarından nasıl okunmaktadır?
- Tedaviye niyet (intention-to-treat) analizi ve önceden belirleme (pre-specification) geçerliliği nasıl korumaktadır?
- Üstünlük, eşdeğerlik dışı (non-inferiority) ve eşdeğerlik (equivalence) tasarımlarını birbirinden ayıran nedir?
Anahtar kavramlar
- Randomizasyon ve atama gizliliği (allocation concealment)
- Körleme (masking)
- Karşılaştırıcı (comparator) ve sonuç seçimi
- Tedaviye niyet (intention-to-treat) analizi
- Önceden belirlenmiş istatistiksel analiz planı
- Güven aralıkları ve etki tahminleri
- Üstünlük ve eşdeğerlik dışı (non-inferiority) tasarımlar
Mekanizmalar
Randomizasyon, bilinen ve bilinmeyen karıştırıcı etkileri (confounders) gruplar arasında eşit şekilde dağıtmaktadır; atama gizliliği (allocation concealment) ve körleme ise atamanın katılımcı alımını, bakımı veya sonuç değerlendirmesini etkilemesini önlemektedir. Körleme açılmadan önce belirlenen önceden belirlenmiş bir istatistiksel analiz planı, veriye dayalı seçimlere karşı koruma sağlamaktadır ve tedaviye niyet (intention-to-treat) analizi, katılımcıları atandıkları gruplarda analiz ederek randomizasyonun faydasını korumaktadır. Sonuçlar, hassasiyeti ifade eden bir güven aralığı (confidence interval) ile birlikte bir etki tahmini olarak okunmaktadır. Yorumlama çerçevesi önem taşımaktadır: üstünlük araştırması bir tedavinin daha iyi olup olmadığını sorarken, eşdeğerlik dışı (non-inferiority) araştırması, önceden belirlenmiş bir marj içinde kabul edilemez derecede kötü olup olmadığını sormaktadır; Mauri ve D'Agostino'nun vurguladığı gibi, bu tasarımın yanlış yorumlanması kolaydır. CONSORT bildirimi, tüm bu özelliklerin nasıl raporlandığını standartlaştırmakta ve RoB 2 gibi yanlılık riski (risk-of-bias) araçları, bunların uygulanıp uygulanmadığını değerlendirmektedir.
Klinik önem
Araştırmaları eleştirel bir şekilde okumak, hangi ilaçların kimler için ve ne kadar güvenli çalıştığına dair kararların temelini oluşturmakta ve formüler ile kılavuz kararlarını şekillendirmektedir. Bu konu, araştırma kanıtlarının nasıl üretildiğini ve yorumlandığını açıklamakta ve değerlendirilmesini desteklemektedir; bireyselleştirilmiş tedavi kararları için bir kaynak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Araştırma yürütme ve raporlama, yaygın olarak kabul görmüş standartlar tarafından yönetilmektedir: paralel gruplu randomize araştırmaların raporlanması için CONSORT 2010 bildirimi, istatistiksel analiz planlarının içeriğine ilişkin rehberlik ve yanlılık riskini değerlendirmek için Cochrane RoB 2 aracı. Bunlar, geliştirici grupları tarafından sürdürülmekte ve periyodik olarak güncellenmektedir.
Tarihçe
Kontrollü araştırma, 1940'ların sonlarında İngiliz Tıbbi Araştırma Konseyi'nin tüberküloz için yaptığı randomize streptomisin araştırmasıyla modern bir temele oturtulmuştur ve bu araştırma, araştırma metodolojisinde bir dönüm noktası olarak kabul edilmektedir. Sonraki onyıllar boyunca randomizasyon, körleme ve tedaviye niyet (intention-to-treat) analizi standart hale gelmiş ve 1990'lardan itibaren CONSORT gibi raporlama standartları ve yapılandırılmış yanlılık riski (risk-of-bias) değerlendirmesi, araştırmaların nasıl tanımlandığını ve değerlendirildiğini resmileştirmiştir.
Tartışmalar
- Eşdeğerlik dışı (non-inferiority) araştırmaları nasıl tasarlanmalı ve yorumlanmalıdır?
- Eşdeğerlik dışı araştırmalar, önceden belirlenmiş bir marja ve analiz duyarlılığına (assay sensitivity) bağlıdır; kötü seçilmiş bir marj veya düşük kaliteli bir araştırma, daha düşük bir tedavinin kabul edilebilir görünmesine neden olabilmektedir, bu nedenle bu tasarımlar dikkatli yorumlama gerektirmektedir.
Öne çıkan isimler
- Kenneth Schulz
- Douglas Altman
- David Moher
- Laura Mauri
İlgili konular
Temel eserler
- schulz-2010-consort
- mauri-2017
- sterne-2019-rob2
Sıkça sorulan sorular
- Tedaviye niyet (intention-to-treat) analizi neden tercih edilmektedir?
- Katılımcıları randomize edildikleri gruplarda analiz etmek, randomizasyonun yarattığı karşılaştırılabilirliği korumaktadır; uyumsuzları (non-adherers) dışlamak, randomizasyonun ortadan kaldırmayı amaçladığı yanlılığı yeniden ortaya çıkarabilmektedir.
- Eşdeğerlik dışı (non-inferiority) bir araştırma aslında neyi test etmektedir?
- Bu tür bir araştırma, yeni bir tedavinin bir karşılaştırıcıdan önceden belirlenmiş bir marjdan daha kötü olup olmadığını test etmektedir, daha iyi olup olmadığını değil; doğru yorumlanması, bu marjın klinik olarak gerekçelendirilmiş olmasına bağlıdır.