Beta-Laktam Antibiyotikler
Beta-laktam antibiyotikler, peptidoglikanın terminal peptitini taklit eden dört üyeli bir beta-laktam halkası ile tanımlanan, en büyük ve en yaygın kullanılan antibakteriyel ilaç sınıfını oluşturmaktadır. Bu sınıf, hücre duvarı sentezinin çapraz bağlanma adımını bloke ederek bakterileri öldüren penisilinleri, sefalosporinleri, karbapenemleri ve monobaktamları içermektedir.
Tanım
Beta-laktam antibiyotikler, peptidoglikanı çapraz bağlayan transpeptidazlar olan penisilin bağlayıcı proteinlerin aktif bölgesini açilleyerek bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe eden, beta-laktam halkası içeren bakterisidal ajanlardır.
Kapsam
Bu madde, beta-laktamların ortak etki mekanizmasını, başlıca yapısal alt sınıflarını, beta-laktamaz enzimleri ve değişmiş penisilin bağlayıcı proteinler (PBP'ler) aracılığıyla bakteriyel direncin ana yolunu ve beta-laktamaz inhibitörlerinin rolünü kapsamaktadır. Sınıfı metodolojik ve mikrobiyolojik bir konu olarak ele almakta olup, dozaj veya reçeteleme rehberliği sunmamaktadır.
Temel sorular
- Beta-laktam halkası penisilin bağlayıcı proteinleri nasıl inhibe etmektedir?
- Penisilin, sefalosporin, karbapenem ve monobaktam alt sınıflarını ayıran özellikler nelerdir?
- Beta-laktamazlar ve modifiye penisilin bağlayıcı proteinler direnci nasıl sağlamaktadır?
- Beta-laktamaz inhibitörleri aktiviteyi geri kazandırmada hangi rolü oynamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Beta-laktam halkası
- Penisilin bağlayıcı proteinler (PBP'ler)
- Transpeptidasyon ve peptidoglikan çapraz bağlanması
- Penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler, monobaktamlar
- Beta-laktamazlar (geniş spektrumlu ve karbapenemazlar dahil)
- Beta-laktamaz inhibitörleri
- PBP2a (mecA) aracılığıyla metisilin direnci
Mekanizmalar
Beta-laktamlar, peptidoglikan öncüsünün D-alanil-D-alanin terminalinin yapısal analoglarıdır. Bitişik glikan zincirlerini çapraz bağlayan transpeptidazlar olan penisilin bağlayıcı proteinlerin (PBP'ler) aktif bölgesindeki serini açilleyerek hücre duvarı olgunlaşmasını durdurmakta ve otolizi tetiklemektedir (Bush & Bradford, 2016). Baskın direnç mekanizması enzimatiktir: beta-laktamazlar, beta-laktam halkasını hedefine ulaşmadan önce hidrolize etmekte olup, bu enzimler dar spektrumlu penisilinazlardan geniş spektrumlu beta-laktamazlara ve karbapenemazlara kadar çeşitlilik göstermektedir. Klavulanat, tazobaktam ve avibaktam gibi beta-laktamaz inhibitörleri, bu enzimleri inaktive ederek eş antibiyotiği korumaktadır (van Duin & Bonomo, 2016). İkinci bir yol ise hedef değişikliğidir: metisiline dirençli Staphylococcus aureus'ta, mecA geni, çoğu beta-laktama karşı düşük afiniteye sahip bir penisilin bağlayıcı protein olan PBP2a'yı kodlamaktadır (David & Daum, 2010).
Klinik önem
Beta-laktamlar, birçok bakteriyel enfeksiyonun tedavisinde merkezi bir rol oynamakta olup, aralarındaki direnç — geniş spektrumlu beta-laktamazlar, karbapenemazlar ve metisilin direnci — klinik mikrobiyolojide belirleyici bir sorun teşkil etmektedir. Bu madde, ilaçların ve direnç mekanizmalarının nasıl çalıştığını eğitsel bir yönlendirme amacıyla açıklamakta; terapi seçimi veya dozajı için bir rehber niteliğinde değildir.
Epidemiyoloji
Hem sağlık hizmeti ilişkili hem de toplum kökenli metisiline dirençli Staphylococcus aureus, beta-laktam dirençli patojenler arasında en çok çalışılanlardan biri olarak öne çıkmaktadır (David & Daum, 2010); geniş spektrumlu beta-laktamaz ve karbapenemaz üreten Enterobacterales ise daha yeni inhibitör kombinasyonlarının geliştirilmesini teşvik etmiştir (van Duin & Bonomo, 2016).
Tarihçe
Penisilinin antibakteriyel etkisi Alexander Fleming tarafından 1929'da rapor edilmiş ve 1940'lardaki klinik gelişimi antibiyotik çağını başlatmıştır. Daha sonraki yarı sentetik kimya, sefalosporinleri, karbapenemleri ve monobaktamları üretirken, beta-laktamazların paralel yayılımı ise beta-laktamaz inhibitörlerinin ve ardışık inhibitör kombinasyonlarının tanıtılmasını teşvik etmiştir (Fleming, 1929; Bush & Bradford, 2016).
Öne çıkan isimler
- Alexander Fleming
- Karen Bush
- Patricia A. Bradford
İlgili konular
Temel eserler
- bush-bradford-2016
- david-daum-2010
Sıkça sorulan sorular
- Beta-laktamlar neden bakterilere karşı seçici toksisite göstermektedir?
- Hedefleri olan peptidoglikan hücre duvarı ve onu oluşturan penisilin bağlayıcı proteinler, insan hücrelerinde değil, yalnızca bakterilerde bulunmaktadır; bu nedenle ilaçlar, konakçı doku üzerinde nispeten az etkiyle bakteriyel duvar sentezini bozabilmektedir.
- Beta-laktamaz nedir?
- Beta-laktam halkasını hidrolize ederek antibiyotiği hedefine bağlanmadan önce inaktive eden bir bakteriyel enzimdir; geniş spektrumlu beta-laktamazlar ve karbapenemazlar gibi bazıları, geniş bir beta-laktam yelpazesini inaktive etmektedir.