Beta-Laktam ve Hücre Duvarı Sentezi İnhibitörleri
Beta-laktam ve hücre duvarı sentezi inhibitörleri, peptidoglikan hücre duvarının oluşumunu engelleyerek bakterileri öldüren veya çoğalmalarını durduran antibakteriyel ajanlardır. Penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler ve monobaktamlar gibi beta-laktamlar, peptidoglikanın çapraz bağlanmasından sorumlu penisilin bağlayıcı proteinleri (PBP'ler) asile eden dört üyeli bir beta-laktam halkasına sahiptir ve klinik tıpta en yaygın kullanılan antibiyotik sınıfını oluşturmaktadır.
Tanım
Hücre duvarı sentezi inhibitörleri, bakteriyel peptidoglikan biyosentezinin bir veya daha fazla adımını bloke eden antibakteriyel ilaçlardır; beta-laktamlar ise, penisilin bağlayıcı proteinlerin transpeptidaz alanlarını kovalent olarak inaktive eden reaktif bir beta-laktam halkası ile kimyasal olarak tanımlanan baskın alt grubu oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu bölüm, okuyucuyu hücre duvarına etkili antibakteriyellerin kimyası ve farmakolojisi hakkında bilgilendirmektedir: beta-laktam halkası ve etki mekanizması, başlıca beta-laktam alt sınıfları (penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler, monobaktamlar), bunları hidrolize eden beta-laktamaz enzimleri ve aktiviteyi geri kazandırmak için geliştirilen inhibitörler ele alınmaktadır. Bu, antimikrobiyal kemoterapi kapsamında bir referans genel bakış niteliğindedir ve reçeteleme veya dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Beta-laktam halkası, hücre duvarı çapraz bağlanmasını bozmak için penisilin bağlayıcı proteinleri nasıl inaktive etmektedir?
- Penisilinleri, sefalosporinleri, karbapenemleri ve monobaktamları yapı ve spektrum açısından ayıran nedir?
- Bakteriler beta-laktamlara nasıl direnç göstermektedir ve beta-laktamaz inhibitörleri bu dirence nasıl karşı koymaktadır?
Anahtar kavramlar
- Beta-laktam halkası
- Peptidoglikan biyosentezi
- Penisilin bağlayıcı proteinler (PBP'ler)
- Transpeptidasyon ve çapraz bağlanma
- Bakterisidal etki
- Beta-laktamaz hidrolizi
- Beta-laktamaz inhibitörleri
- Zamana bağlı öldürme
Mekanizmalar
Beta-laktamlar, peptidoglikan öncüsünün terminal D-alanil-D-alanin'inin yapısal analogları olarak işlev görmektedir. Gergin beta-laktam halkası, komşu glikan zincirlerini çapraz bağlayan transpeptidazlar olan penisilin bağlayıcı proteinlerin (PBP'ler) aktif bölgesindeki serini asile ederek enzimleri kovalent olarak inaktive etmektedir (Sauvage ve ark., 2008). Çapraz bağlanmanın kaybı hücre duvarını zayıflatmakta ve aktif olarak bölünen bakterilerde lizise yol açmaktadır. Direnç, başlıca, halkayı hedefine ulaşmadan hidrolize eden beta-laktamaz enzimleri, değişmiş veya kazanılmış düşük afiniteli PBP'ler ve azalmış geçirgenlik veya eflüks (Fisher ve Mobashery, 2016; Bush ve Bradford, 2016) yoluyla ortaya çıkmaktadır. Bakterilerin penisilini yok eden bir enzim ürettiğinin keşfi (Abraham ve Chain, 1940), günümüzde tüm sınıfı şekillendiren direnç sorununu önceden haber vermiştir.
Klinik önem
Beta-laktamlar, birçok bakteriyel enfeksiyonun tedavisinde merkezi bir rol oynamakta ve antimikrobiyal farmakoloji, farmakodinamik ve direnç konularının öğretilmesi için bir referans noktası oluşturmaktadır. Etki mekanizmalarının anlaşılması, hem geniş kullanımlarını hem de onları sınırlayan direnç modellerini açıklamaktadır. Bu madde, eğitimsel yönlendirme amacıyla ilaç sınıflarını ve mekanizmalarını tanımlamakta olup, dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi önerileri için bir kaynak değildir.
Epidemiyoloji
Beta-laktamlara karşı direnç, dünya genelinde antimikrobiyal tedavideki en önemli sorunlardan biri olup, beta-laktamazların (geniş spektrumlu ve karbapenem hidrolize edici enzimleri içerenler dahil) ve metisiline dirençli Staphylococcus aureus'taki PBP2a gibi düşük afiniteli PBP'lerin yayılmasıyla tetiklenmektedir (Fisher ve Mobashery, 2016). Direnç genlerinin plazmidler ve diğer genetik elementler üzerindeki hareketliliği, küresel yayılımlarını hızlandırmıştır.
Kanıt ve kılavuzlar
Beta-laktamların duyarlılık rehberliğinde kullanımı, EUCAST ve CLSI gibi kuruluşlar tarafından sürdürülen standart in vitro testler ve kesme noktalarına dayanmakta olup, beta-laktamaz epidemiyolojisinin izlenmesi ampirik tedavi çerçevelerini bilgilendirmektedir. Bu genel bakış, herhangi bir spesifik klinik kılavuzu tekrarlamak yerine, mekanistik ve sınıflandırıcı kanıtları özetlemektedir.
Tarihçe
Bu sınıf, Alexander Fleming'in penisilini gözlemlemesi ve 1940'larda Oxford grubu tarafından geliştirilmesiyle başlamıştır. Hemen ardından, Abraham ve Chain (1940), penisilini yok edebilen bir bakteriyel enzimi rapor ederek beta-laktamaz aracılı direnci öngörmüşlerdir. Sonraki on yıllar, yarı sentetik penisilinleri, ardışık sefalosporin jenerasyonlarını, karbapenemleri ve monobaktam aztreonamı, ayrıca eski ajanları korumak için geliştirilen beta-laktamaz inhibitörlerini beraberinde getirmiştir (Bush ve Bradford, 2016).
Öne çıkan isimler
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
İlgili konular
Temel eserler
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Sıkça sorulan sorular
- Beta-laktamlar neden hücre duvarı sentezi inhibitörleri olarak adlandırılmaktadır?
- Penisilin bağlayıcı proteinleri inaktive ederek bakteriyel peptidoglikan oluşumunun çapraz bağlanma adımını bloke ederler, böylece hücre duvarı düzgün bir şekilde tamamlanamaz; zaten inşa edilmiş bir duvar üzerinde etki göstermezler.
- Başlıca beta-laktam alt sınıfları nelerdir?
- Penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler ve monobaktamlar; hepsi bir beta-laktam halkasını paylaşmakla birlikte, kaynaşmış halka sistemleri, spektrumları ve beta-laktamazlara karşı stabiliteleri açısından farklılık göstermektedir.