Beta-Laktam Yapısı ve Etki Mekanizması
Beta-laktam antibiyotikleri, gergin amid bağı yüksek derecede reaktif olan, dört üyeli, azot içeren bir beta-laktam halkası ile tanımlanmaktadır. Peptidoglikan öncüllerinin D-alanil-D-alanin ucunun yapısal bir taklidi olarak hareket eden bu halka, bakteriyel hücre duvarını çapraz bağlayan transpeptidazlar olan penisilin bağlayıcı proteinlerin (PBP) aktif bölgesindeki serini açillemekte ve böylece onları inaktive etmektedir.
Tanım
Beta-laktam etki mekanizması, D-alanil-D-alanin'in bir substrat analoğu gibi davranan ve peptidoglikan çapraz bağlanmasını bloke eden reaktif beta-laktam halkası tarafından penisilin bağlayıcı protein transpeptidazlarının kovalent inaktivasyonudur.
Kapsam
Bu konu, beta-laktam halkasının kimyasını, moleküler hedefi (penisilin bağlayıcı proteinler), yapıyı aktiviteye bağlayan açilasyon mekanizmasını ve peptidoglikan çapraz bağlanmasının bozulmasının sonuçlarını kapsamaktadır. Mekanizmayı bir farmakoloji referansı olarak ele almakta ve reçeteleme kılavuzunu içermemektedir.
Temel sorular
- Dört üyeli beta-laktam halkası neden kimyasal olarak reaktiftir?
- Halka, penisilin bağlayıcı proteinlerle etkileşime girmek için D-alanil-D-alanini nasıl taklit etmektedir?
- Transpeptidasyon bloke edildiğinde bakteri hücresine ne olmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Beta-laktam halkası gerilimi
- D-alanil-D-alanin taklidi
- Penisilin bağlayıcı proteinler (PBP'ler)
- Aktif bölge serin açilasyonu
- Transpeptidasyon
- Peptidoglikan çapraz bağlanması
- Açil-enzim ara ürünü
- Otolizin aracılı lizis
Temel kuramlar
- Substrat-analoğu (D-Ala-D-Ala taklidi) hipotezi
- Penisilinler, beta-laktam halkasının peptidoglikan öncülünün açil-D-alanil-D-alanin ucuna yapısal olarak benzemesi nedeniyle etki etmektedir; bu benzerlik, halkanın normalde bu substratı işleyen transpeptidazı bağlamasına ve açillemesine olanak tanıyarak stabil, inaktive edici bir açil-enzim oluşturmaktadır.
Mekanizmalar
Bakteriyel peptidoglikan, glikan zincirlerinin transglikozilasyonu ve ardından transpeptidasyon ile bir araya getirilmektedir; bu süreçte bir PBP transpeptidazı, bir pentapeptidin terminal D-alaninini kesmekte ve bitişik bir ipliğe çapraz bağ oluşturmaktadır. Tipper ve Strominger (1965), beta-laktam halkasının açil-D-alanil-D-alanin substratını taklit ettiğini, bu nedenle PBP'nin bunun yerine halkaya saldırdığını öne sürmüşlerdir; ortaya çıkan açil-enzim çok yavaş hidrolize olmakta, transpeptidazı kovalent ve kalıcı olarak inaktive etmektedir (Sauvage ve ark., 2008). Çapraz bağlanma bloke edildiğinde, hücre duvarı giderek zayıflamaktadır; büyüyen hücrelerde, devam eden otolizin aktivitesi ve ozmotik stres lizise yol açmakta, bu da sınıfın bakterisidal karakterini açıklamaktadır. Aynı reaktif halka, PBP'ye ulaşmadan önce onu hidrolize eden beta-laktamazlar için bir saldırı noktasıdır (Bush & Bradford, 2016; Fisher & Mobashery, 2016).
Klinik önem
Beta-laktamların insan hücrelerinde bulunmayan bir hücre duvarı enzimi üzerinde etki ettiğini bilmek, bunların karakteristik olarak uygun seçiciliğini açıklamaktadır ve açilasyon mekanizmasını anlamak, halka sistemindeki yapısal değişikliklerin spektrumu ve beta-laktamaz stabilitesini neden değiştirdiğini açıklığa kavuşturmaktadır. Bu, eğitim için mekanistik bir arka plan olup, dozaj veya bireysel tedavi kararları için bir temel değildir.
Tarihçe
Beta-laktam etkisinin yapısal temeli, 1965 yılında Tipper ve Strominger'ın penisilinin açil-D-alanil-D-alanin analoğu olarak hareket ettiğini, halkanın kimyasını hücre duvarı çapraz bağlanmasının biyokimyası ile birleştirdiğini öne sürmesiyle açıklığa kavuşmuştur. Penisilin bağlayıcı proteinler üzerindeki sonraki yapısal ve enzimatik çalışmalar bu modeli doğrulamış ve genişletmiştir (Sauvage ve ark., 2008).
Öne çıkan isimler
- Donald Tipper
- Jack Strominger
- Eric Sauvage
İlgili konular
Temel eserler
- tipper-strominger-1965
- sauvage-2008
Sıkça sorulan sorular
- Beta-laktam halkası nedir?
- Molekülün geri kalanına kaynaşmış, gergin, dört üyeli siklik bir amid (bir azot ve üç karbon) yapısıdır; halka gerilimi, amid bağını bakteriyel transpeptidazı açilleyebilecek kadar reaktif hale getirmektedir.
- Beta-laktamlar neden bakteriler için nispeten seçicidir?
- Hedefleri olan, peptidoglikanı çapraz bağlayan penisilin bağlayıcı protein transpeptidazı, bakteriyel hücre duvarı sentezinin bir parçasıdır ve peptidoglikandan yoksun olan insan hücrelerinde bir karşılığı bulunmamaktadır.