Penisilinler ve Sefalosporinler
Penisilinler ve sefalosporinler, en eski ve en yaygın kullanılan beta-laktam alt sınıflarından ikisidir. Penisilinler bir penam çekirdeği (beş üyeli bir tiyazolidin halkasına kaynaşmış bir beta-laktam halkası) üzerine kuruluyken, sefalosporinler bir sefem çekirdeği (altı üyeli bir dihidrotiyazin halkasına kaynaşmış beta-laktam) üzerine kurulmaktadır. Yan zincir modifikasyonları, antibakteriyel spektrum ve beta-laktamazlara karşı stabilite açısından farklılık gösteren ardışık aileler üretmiştir.
Tanım
Penisilinler ve sefalosporinler, hücre duvarı transpeptidaz mekanizmasını paylaşan ancak kaynaşmış halka sistemleri — penisilinler için penam, sefalosporinler için sefem — ve spektrumlarını ve enzimatik stabilitelerini ayarlayan yan zincirleri ile ayrılan beta-laktam antibiyotiklerdir.
Kapsam
Bu konu, penisilin ve sefalosporinlerin çekirdek yapılarını, yan zincir kimyasının spektrumlarını ve beta-laktamaz stabilitelerini nasıl şekillendirdiğini, sefalosporin jenerasyonlarının ardındaki mantığı ve onları etkileyen başlıca direnç mekanizmalarını kapsamaktadır. Bu, bir referans genel bakış olup dozaj veya terapötik öneriler sunmamaktadır.
Temel sorular
- Penam ve sefem çekirdekleri yapısal olarak nasıl farklılık gösterir?
- Sefalosporin jenerasyonları kavramı neyi tanımlamaktadır?
- Yan zincir modifikasyonları spektrumu ve beta-laktamaz stabilitesini nasıl değiştirmektedir?
Anahtar kavramlar
- Penam çekirdeği
- Sefem çekirdeği
- 6-aminopenisilanik asit (6-APA)
- 7-aminosefalosporanik asit (7-ACA)
- Yarı sentetik yan zincirler
- Sefalosporin jenerasyonları
- Penisilinaz stabilitesi
- PBP2a ve metisilin direnci
Mekanizmalar
Her iki alt sınıf da ortak beta-laktam mekanizması aracılığıyla etki etmektedir: penisilin bağlayıcı protein transpeptidazlarının açilasyonu ve peptidoglikan çapraz bağlanmasının bozulması. Farmakolojik farklılıkları çekirdek etrafındaki kimyadan kaynaklanmaktadır: doğal penisilinler mide asidi ve stafilokoksik penisilinaz tarafından degrade edilirken, yarı sentetik yan zincirler aside dayanıklı, penisilinaza dayanıklı (anti-stafilokoksik) ve daha geniş spektrumlu penisilinler sağlamıştır. Sefem çekirdeği üzerindeki iki yan zincir pozisyonunda farklılık gösteren sefalosporinler, genel olarak Gram-pozitiflerden genişletilmiş Gram-negatif kapsama ve birçok beta-laktamaza karşı daha fazla stabiliteye doğru bir eğilim gösteren jenerasyonlara ayrılmaktadır (Bush & Bradford, 2016). Direnç, bu ajanları hidrolize eden beta-laktamazlardan ve değişmiş PBP'lerden kaynaklanmaktadır — özellikle stafilokoklarda metisilin direncini sağlayan düşük afiniteli transpeptidaz olan PBP2a'dan (Fisher & Mobashery, 2016; David & Daum, 2010).
Klinik önem
Penisilinler ve sefalosporinler, tek bir iskelenin kimyasal modifikasyonunun antibakteriyel spektrumu nasıl genişlettiğini ve yeniden şekillendirdiğini göstermektedir. Ayrıca, beta-laktam farmakolojisi, aşırı duyarlılık ve direnç konularının öğretilmesinde referans ajanlardır. Bu madde, eğitim amaçlı bir genel bakış sunmakta olup ilaç seçimi, dozaj veya alerji yönetimi için bir rehber değildir.
Epidemiyoloji
Gram-pozitif ve Gram-negatif patojenler arasındaki direnç, bu ilaçların klinik rolünü defalarca yeniden şekillendirmiştir: stafilokoksik penisilinaz, erken dönem penisilini birçok stafilokoka karşı etkisiz hale getirmiş ve PBP2a'nın kazanılması, önemli bir nozokomiyal ve toplum kökenli patojen olan metisiline dirençli Staphylococcus aureus'u üretmiştir (David & Daum, 2010). Geniş spektrumlu beta-laktamazlar da benzer şekilde Gram-negatif bakterilerdeki birçok sefalosporini tehlikeye atmaktadır (Bush & Bradford, 2016).
Kanıt ve kılavuzlar
Bu ajanların seçimi ve raporlanması, EUCAST ve CLSI gibi kuruluşlar tarafından sürdürülen standartlaştırılmış duyarlılık testleri ve kırılma noktalarına dayanmaktadır; bu genel bakış, belirli bir tedavi kılavuzunu tekrarlamak yerine yapı-spektrum ilişkilerini özetlemektedir.
Tarihçe
Penisilin, klinik kullanımda olan ilk beta-laktamdı, ancak Abraham ve Chain (1940) kısa süre sonra bir bakteriyel penisilinaz tanımlamış ve stafilokoksik penisilinaz daha sonra aktivitesini aşındırmıştır. Penisilin ve sefalosporin çekirdeklerinin (6-APA ve 7-ACA) izolasyonu, yarı sentetik kimyayı mümkün kılmış, aside ve penisilinaza dayanıklı penisilinler ile genişleyen spektrumlara sahip ardışık sefalosporin jenerasyonları üretmiştir (Bush & Bradford, 2016).
Öne çıkan isimler
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
İlgili konular
Temel eserler
- abraham-chain-1940
- bush-bradford-2016
Sıkça sorulan sorular
- Penisilinler ve sefalosporinler arasındaki yapısal fark nedir?
- Penisilinler, beş üyeli bir tiyazolidin halkasına kaynaşmış bir beta-laktam halkasına (penam çekirdeği) sahiptir; sefalosporinler ise altı üyeli bir dihidrotiyazin halkasına (sefem çekirdeği) kaynaşmış bir beta-laktam halkasına sahiptir.
- Sefalosporin jenerasyonları ne anlama gelmektedir?
- Bunlar, ardışık olarak geliştirilen sefalosporinler arasında değişen antibakteriyel spektrumu ve beta-laktamaz stabilitesini genel olarak izleyen bir gruplandırmadır; bu şema tanımlayıcı nitelikte olup tek başına klinik kullanımı belirlememektedir.