Enzimatik İnaktivasyon ve Beta-Laktamazlar
Klinik açıdan en önemli direnç stratejilerinden biri, antibiyotiğin etki etmeden önce yok edilmesi veya kimyasal olarak değiştirilmesidir. Penisilinlerin, sefalosporinlerin ve karbapenemlerin beta-laktam halkasını hidrolize eden enzimler olan beta-laktamazlar bu durumun prototipini oluşturmaktadır; ancak bakteriler, aminoglikozitleri ve diğer ilaçları hedefi değiştirmeden nötralize eden başka enzimleri de üretmektedir.
Tanım
Enzimatik inaktivasyon, bir antibiyotiği kimyasal olarak yok eden veya modifiye eden enzimler aracılığıyla elde edilen dirençtir; bu sayede antibiyotik artık hedefine bağlanamamaktadır. Beta-laktamazlar ise prototipik bir örnek olup, penisilinler, sefalosporinler, monobaktamlar ve karbapenemler tarafından paylaşılan beta-laktam halkasını hidrolize etmektedir.
Kapsam
Bu konu, enzimatik direnci ele almaktadır: beta-laktamların beta-laktamazlar tarafından hidrolitik yıkımı, bu enzimleri sınıflandırmaya yönelik başlıca şemalar ve aminoglikozit modifiye edici enzimler gibi daha geniş ilaç modifiye edici enzim kategorisi incelenmektedir. Hedef değişikliği ve eflüks (efflux) ise ilgili başka bir konuda ele alınmaktadır. Bu ele alış, klinik olmaktan ziyade mekanistik ve mikrobiyolojik olup, dozaj veya tedavi rehberliği içermemektedir.
Temel sorular
- Enzimler, bir antibiyotiği hedefini değiştirmeden nasıl nötralize etmektedir?
- Beta-laktamazlar hangi reaksiyonu katalize etmektedir ve hangi ilaçlar üzerinde etkilidir?
- Beta-laktamazlar nasıl sınıflandırılmaktadır ve sınıflandırma neden önemlidir?
- Başka hangi ilaç sınıfları modifiye edici enzimler tarafından inaktive edilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Beta-laktamaz hidrolizi
- Serin ve metalo-beta-laktamazlar
- Ambler moleküler sınıfları A-D
- Bush-Jacoby fonksiyonel grupları
- Geniş spektrumlu beta-laktamazlar
- Karbapenemazlar
- Aminoglikozit modifiye edici enzimler
- Beta-laktamaz inhibitörleri
Mekanizmalar
Enzimatik direnç, ilacın kendisini nötralize etmektedir. Beta-laktamazlar, bu antibiyotiklerin aktivitesi için temel olan dört üyeli beta-laktam halkasını hidrolize ederek, penisilin bağlayıcı proteinleri inhibe etme yeteneklerini ortadan kaldırmaktadır. Bunlar iki tamamlayıcı şekilde gruplandırılmaktadır: amino asit dizisine göre Ambler moleküler şeması (A, C ve D sınıfları aktif bölge serinini kullanırken, B sınıfı çinko gerektiren metalo-enzimlerdir) ve fonksiyonel substrat ve inhibitör profiline göre Bush-Jacoby şeması. Bazı beta-laktamazlar dar substrat aralıklarına sahipken, geniş spektrumlu beta-laktamazlar ve karbapenemazlar, bir zamanlar stabil kabul edilen ajanlar da dahil olmak üzere daha geniş beta-laktam setlerini hidrolize etmektedir. Diğer ilaç sınıfları ise parçalanma yerine modifikasyon yoluyla inaktive edilmektedir: aminoglikozit modifiye edici enzimler, ilacın ribozoma bağlanmasını engelleyen kimyasal gruplar (asetilasyon, fosforilasyon veya adenilasyon yoluyla) eklemektedir. Beta-laktamaz inhibitörleri, bakteriyel hedefe değil de enzime bağlanarak bu enzimlerin bazılarına karşı koymaktadır (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).
Klinik önem
Beta-laktamaz tipi, bir organizmanın hangi beta-laktamlara direnç gösterebileceğini büyük ölçüde belirlemektedir ve geniş spektrumlu beta-laktamazların ve karbapenemazların yayılımı, çoklu ilaca dirençli Gram-negatif enfeksiyonları anlamanın merkezinde yer almaktadır; sınıflandırma, direnç fenotiplerini yorumlamak için referans bilgi niteliğindedir. Bu madde, enzimolojiyi tanımlamakta olup, tedavi, ajan seçimi veya dozaj önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Beta-laktamazlar çok sayıda olup geniş çapta dağılmış durumdadır; binlerce varyantı tanımlanmış olup, birçoğu küresel yayılımı kolaylaştıran mobil genetik elementler üzerinde taşınmaktadır. Geniş spektrumlu beta-laktamazlar ve karbapenemazlar, Enterobacterales ve diğer Gram-negatif bakteriler arasında dünya çapında yayılım göstermişken, aminoglikozit modifiye edici enzimler de benzer şekilde geniş bir alana yayılmış durumdadır (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki sınıflandırma ve mekanistik açıklamalar, beta-laktamazlar ve modifiye edici enzimler üzerine geniş çapta atıf yapılan derlemeleri takip etmektedir (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). Bu madde eğitsel nitelikte olup, herhangi bir klinik kılavuz sunmamaktadır.
Tarihçe
Penisilin yaygın klinik kullanıma girmeden önce bakterilerde penisilini yok eden bir enzim tanımlanmıştır ve yeni beta-laktamlar piyasaya sürüldükçe, bakteriler beta-laktamazların artan çeşitliliği ile yanıt vermiştir. Ambler'ın moleküler sınıflandırması ve Bush-Jacoby fonksiyonel şeması, bu enzimleri düzenlemek için tamamlayıcı çerçeveler sağlamıştır ve geniş spektrumlu beta-laktamazların ve karbapenemazların daha sonra ortaya çıkışı, daha geniş beta-laktamlara karşı direncin ardışık dalgalarını işaret etmiştir (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).
Öne çıkan isimler
- Karen Bush
- George A. Jacoby
- Richard P. Ambler
- Marcelo E. Tolmasky
İlgili konular
Temel eserler
- bush-jacoby-2010
- bush-bradford-2016
- ramirez-tolmasky-2010
Sıkça sorulan sorular
- Beta-laktamazlar ne iş yapmaktadır?
- Penisilinlerin, sefalosporinlerin ve ilgili antibiyotiklerin beta-laktam halkasını hidrolize ederek, ilacın bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe etmek için ihtiyaç duyduğu yapıyı yok etmektedirler.
- Beta-laktamazlar nasıl sınıflandırılmaktadır?
- İki tamamlayıcı şema ile: protein dizisine dayalı Ambler moleküler sınıfları A-D (serin ve metalo-enzimler) ve substrat ve inhibitör profillerine dayalı Bush-Jacoby fonksiyonel grupları.