Protein Sentezi İnhibitörü Antibiyotikler
Protein sentezi inhibitörü antibiyotikler, bakteriyel ribozoma bağlanarak ve haberci RNA'nın proteine okunması süreci olan translasyonun bir veya daha fazla adımını bloke ederek etki gösteren antibakteriyel ajanlardır. Bakteriyel 70S ribozomunun ökaryotik 80S ribozomundan yapısal olarak farklı olması nedeniyle, bu ilaçlar konakçının kendi protein sentezini değişen derecelerde korurken bakteriyel büyümeyi baskılayabilmektedir.
Tanım
Protein sentezi inhibitörü antibiyotikler, bakteriyel ribozoma (30S veya 50S alt birimi ya da aralarındaki arayüze) bağlanarak inisiyasyon, aminoaçil-tRNA seçimi, peptit bağı oluşumu veya translokasyon ile etkileşime giren ve böylece bakteriyel protein sentezini durduran ilaçlardır.
Kapsam
Bu kapsam, ribozom üzerinde etki gösteren başlıca ilaç sınıflarını (aminoglikozitler, makrolidler ve linkozamidler, tetrasiklinler ve glisilsiklinler ile oksazolidinonlar) ribozomal bağlanmanın yapısal temeli ve bakteriyel translasyonu konakçı translasyonundan ayıran seçicilikle birlikte ele almaktadır. Bu ajanları, reçeteleme rehberliği olarak değil, mekanizmaya göre düzenlenmiş farmakolojik bir referans grubu olarak değerlendirmektedir.
Alt konular
Temel sorular
- Ribozomal antibiyotiklerin her bir sınıfı translasyonun hangi adımını bloke etmektedir?
- Bakteriyel ribozomun hangi yapısal özellikleri onu konakçı ribozomuna göre seçici bir ilaç hedefi yapmaktadır?
- Bazı ribozomu hedef alan ilaçlar neden bakterisidal iken diğerleri bakteriyostatiktir?
- Bakteriler ribozomu hedef alan antibiyotiklere karşı direnci nasıl kazanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Bakteriyel 70S ribozomu (30S ve 50S alt birimleri)
- Seçici toksisite
- 30S'e bağlanan ajanlar (aminoglikozitler, tetrasiklinler)
- 50S'e bağlanan ajanlar (makrolidler, linkozamidler, oksazolidinonlar)
- Peptidil transferaz merkezi
- Bakterisidal ve bakteriyostatik etki
- Direnç mekanizmaları olarak hedef bölge modifikasyonu ve ribozomal koruma
Mekanizmalar
Translasyon, inisiyasyon, elongasyon (aminoaçil-tRNA'nın kod çözümü, peptidil transferaz merkezi tarafından peptit bağı oluşumu ve translokasyon) ve terminasyon aşamalarıyla ilerlemekte olup, tüm bunlar iki ribozomal alt birim tarafından gerçekleştirilmektedir. Ribozomu hedef alan antibiyotikler bu adımları farklı bölgelerde kesintiye uğratmaktadır: küçük (30S) alt birime bağlanan ajanlar kod çözme doğruluğunu veya aminoaçil-tRNA bağlanmasını engellerken, büyük (50S) alt birime bağlanan ajanlar peptidil transferaz merkezini veya yeni oluşan peptit çıkış tünelini tıkamaktadır. 30S ve 50S alt birimlerinin ve antibiyotiklerle kompleks halindeki alt birimlerin yüksek çözünürlüklü yapıları, bu ilaçların nerede yer aldığını ve işlevi nasıl bozduğunu ortaya koyarak, sınıf mekanizmalarının altında yatan yapısal açıklamayı sağlamıştır.
Klinik önem
Ribozomu hedef alan antibiyotikler, antibakteriyel cephaneliğin büyük bir kısmını oluşturmaktadır ve paylaşılan mekanizmalarını anlamak, sınıfların spektrum, bakterisidal ve bakteriyostatik davranış ile karakteristik yan etkiler ve direnç paternleri açısından neden farklılık gösterdiğini açıklığa kavuşturmaktadır. Bu madde, referans ve eğitim amacıyla sınıfın farmakolojik temelini tanımlamaktadır; bireysel hastalar için antibiyotik seçimi veya dozajı konusunda bir rehber değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu alanın mekanistik temeli, antibiyotik-ribozom etkileşiminin biyokimyasal çalışmaları ve bakteriyel ribozomun ve antibiyotiklerle olan komplekslerinin atomik çözünürlüklü kristal yapıları üzerine kuruludur. Standart farmakoloji referansları sınıf düzeyindeki farmakolojiyi derlerken, yapısal çalışmalar bağlanma bölgesi atamalarını sağlamlaştırmaktadır.
Tarihçe
Klinik olarak faydalı ilk ribozomu hedef alan antibiyotik olan Streptomisin, 1940'larda ortaya çıkmış ve sonraki yirmi yıl içinde ardışık sınıflar (tetrasiklinler, makrolidler, linkozamidler) onu takip etmiştir. Bu dönemin büyük bir kısmında bağlanma bölgeleri biyokimyasal ve genetik çalışmalardan dolaylı olarak çıkarılmıştır. 2000 yılı civarında 30S ve 50S ribozomal alt birimlerinin ve daha sonra antibiyotik bağlı komplekslerin atomik çözünürlüklü yapılarının belirlenmesi, her bir sınıfın tam olarak nereye bağlandığını göstererek alanı dönüştürmüş ve bu çalışma 2009 Nobel Kimya Ödülü ile tanınmıştır.
Öne çıkan isimler
- Venkatraman Ramakrishnan
- Thomas A. Steitz
- Ada E. Yonath
- Harry F. Noller
İlgili konular
Temel eserler
- ban-2000
- wimberly-2000
- schlunzen-2001
Sıkça sorulan sorular
- Bir antibiyotik, hastanın kendi protein sentezini bloke etmeden bakteriyel protein sentezini nasıl engelleyebilir?
- Bakteriyel ribozomlar (30S ve 50S alt birimlerinden oluşan 70S), insan sitoplazmik ribozomundan (80S) yapısal olarak farklılık göstermektedir; bu nedenle bu ilaçlar, bakteriyel ribozomda bulunan ancak konakçı ribozomunda bulunmayan veya çok daha az iyi bağlanan bölgelere bağlanmaktadır. Bu seçicilik mutlak olmaktan ziyade görecelidir ve bu durum, bazı bu ilaçların karakteristik toksisiteler taşımasının nedenlerinden biridir.
- Ribozomu hedef alan tüm antibiyotikler bakterisidal midir?
- Hayır. Birçoğu bakteriyostatiktir (büyümeyi durdururlar), ancak bazı sınıflar, özellikle aminoglikozitler, tipik olarak bakterisidaldir. Bu ayrım, bağlanma olayının ribozomu ve hücreyi nasıl etkilediğini yansıtmaktadır ve sınıfları ayıran özelliklerden biridir.