Beta-Laktamaz Direnci ve İnhibitörleri
Beta-laktamazlar, hedef molekülüne ulaşmadan önce beta-laktam halkasını hidrolize eden bakteriyel enzimlerdir ve bu antibiyotik sınıfına karşı en önemli direnç mekanizmasını oluşturmaktadır. Beta-laktamaz inhibitörleri, bu enzimleri bağlayarak etkisiz hale getiren ve eşlikçi bir beta-laktamın aktivitesini geri kazandıran moleküllerdir.
Tanım
Beta-laktamazlar, beta-laktam halkasının hidrolizini katalize ederek antibiyotiği inaktive eden enzimlerdir; beta-laktamaz inhibitörleri ise birlikte uygulanan bir beta-laktamı korumak amacıyla bu enzimleri (kovalent veya non-kovalent olarak) bağlayan bileşiklerdir.
Kapsam
Bu konu, beta-laktamazların etki mekanizmasını ve sınıflandırmasını, geniş spektrumlu ve karbapenem hidrolize eden enzimlerin yayılımını, beta-laktamaz inhibitörlerinin kimyasını ve rasyonelini, ayrıca mobil genetik elementlerin direncin yayılmasındaki rolünü kapsamaktadır. Bu bir referans genel bakışıdır ve herhangi bir reçeteleme rehberliği sunmamaktadır.
Temel sorular
- Beta-laktamazlar, beta-laktam antibiyotiklerini nasıl inaktive etmektedir?
- Beta-laktamazlar nasıl sınıflandırılmaktadır ve ESBL'ler ile karbapenemazlar nelerdir?
- Beta-laktamaz inhibitörleri aktiviteyi nasıl geri kazandırmaktadır ve neden bir beta-laktam ile eşleştirilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Beta-laktam halkası hidrolizi
- Ambler moleküler sınıfları (A, B, C, D)
- Serin beta-laktamazlar ve metallo-beta-laktamazlar
- Geniş spektrumlu beta-laktamazlar (ESBL'ler)
- Karbapenemazlar
- Beta-laktamaz inhibitörleri
- İntihar (mekanizma tabanlı) inhibisyonu
- Mobil genetik elementler ve gen transferi
Mekanizmalar
Çoğu beta-laktamaz, penisilin bağlayıcı proteinler gibi, beta-laktam ile bir açil-enzim oluşturan serin hidrolazlardır; ancak daha sonra bunu hızla hidrolize ederek aktif enzimi yeniden oluşturmakta ve ilacı yok etmektedir. Metallo-beta-laktamazlar ise halkayı hidrolize etmek için çinko iyonlarını kullanmaktadır (Bush & Bradford, 2016). Enzimler, Ambler moleküler sınıflandırmasına göre serin A, C ve D sınıflarına ve metallo B sınıfına ayrılmaktadır; bu şema, substrat aralıklarını ve inhibitör duyarlılıklarını düzenlemektedir. Geniş spektrumlu beta-laktamazlar, hidrolizi birçok sefalosporine genişletmekte, karbapenemazlar ise karbapenemlere kadar uzatmaktadır (Fisher & Mobashery, 2016). Klavulanik asit gibi klasik beta-laktamaz inhibitörleri, duyarlı serin enzimlerini kovalent olarak hapseden mekanizma tabanlı ('intihar') inhibitörleri olarak işlev görmektedir; daha yeni diazabisiklooktan ve boronat inhibitörleri ise ek enzim sınıflarını kapsamaktadır. İnhibitörler genellikle kendi başlarına faydalı antibakteriyel aktiviteye sahip olmadıkları için, eşlikçi bir beta-laktam ile birlikte formüle edilmektedir (Drawz & Bonomo, 2010). Bu enzimlerin geniş yayılımı, genlerinin bakteriler arasında hareket eden plazmidler, transpozonlar ve integronlar üzerinde taşınmasını yansıtmaktadır (Partridge et al., 2018).
Klinik önem
Beta-laktamazlar, zamanla beta-laktam aktivitesinin büyük ölçüde kaybını açıklamaktadır ve inhibitör kombinasyonları, bu ilaçları korumak için merkezi bir strateji oluşturmaktadır; konu, antimikrobiyal direnç ve yönetimi (stewardship) öğretimi için temel niteliktedir. Bu giriş, eğitimsel yönlendirme amacıyla mekanizmaları ve ilaç sınıflarını tanımlamakta olup, dozaj veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Beta-laktamaz aracılı direnç küresel bir sorundur: geniş spektrumlu beta-laktamazlar Enterobacterales'te yaygın olarak bulunmaktadır ve karbapenemazlar (KPC gibi serin enzimleri ve NDM gibi metallo-enzimleri) uluslararası düzeyde yayılmıştır. Yayılımları, direnç genlerini türler içinde ve arasında aktaran mobil genetik elementler tarafından hızlandırılmaktadır (Partridge etal., 2018; Bush & Bradford, 2016).
Kanıt ve kılavuzlar
Beta-laktamazların tespiti ve raporlanması, standardize fenotipik ve moleküler testlere ve EUCAST ve CLSI gibi kuruluşların kırılma noktalarına dayanmaktadır; direnç sürveyansı ise yönetim çerçevelerini bilgilendirmektedir. Bu genel bakış, herhangi bir spesifik kılavuzdan ziyade, temel enzimatik yapıyı ve inhibitör stratejisini özetlemektedir.
Tarihçe
Bu fenomen, penisilinin yaygın kullanımından önceye dayanmaktadır: Abraham ve Chain (1940), penisilini yok edebilen bir bakteriyel enzimi rapor etmişlerdir; bu, daha sonra beta-laktamaz olarak bilinen şeyin ilk tanımıdır. Stafilokoksik penisilinaz, plazmid aracılı geniş spektrumlu enzimler, geniş spektrumlu beta-laktamazlar ve karbapenemazlar gibi ardışık enzim dalgaları, her yeni beta-laktamı takip etmiş ve beta-laktamaz inhibitörleri, bunlara karşı koymak amacıyla 1970'lerden itibaren geliştirilmiştir (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).
Öne çıkan isimler
- Edward Abraham
- Ernst Chain
- Karen Bush
- Robert Bonomo
İlgili konular
Temel eserler
- abraham-chain-1940
- drawz-bonomo-2010
- bush-bradford-2016
Sıkça sorulan sorular
- Bir beta-laktamaz ne işe yaramaktadır?
- Antibiyotiğin beta-laktam halkasını hidrolize eden (açan) bakteriyel bir enzimdir; ilacı, hücre duvarı transpeptidaz hedefini etkisiz hale getirmeden önce inaktive etmektedir.
- Beta-laktamaz inhibitörleri neden bir beta-laktam ile birlikte verilmektedir?
- Çoğu inhibitörün kendi başına çok az antibakteriyel aktivitesi bulunmaktadır; beta-laktamazı bağlayarak etkisiz hale getirmektedirler, böylece eşlikçi beta-laktam hedefine ulaşabilmektedir. Bu nedenle tek başına kullanılmak yerine birlikte formüle edilmektedirler.