เทโลเมียร์และปัญหาการจำลองปลายสายดีเอ็นเอ

เหตุใดปลายของโครโมโซมเชิงเส้นจึงไม่สามารถถูกคัดลอกได้อย่างสมบูรณ์โดยกลไกการจำลองแบบปกติ และเทโลเมียร์กับเอนไซม์เทโลเมอเรสแก้ปัญหานี้ได้อย่างไร

Definition

ปัญหาการจำลองปลายสายดีเอ็นเอคือการที่เอนไซม์ดีเอ็นเอพอลิเมอเรสทั่วไปไม่สามารถจำลองปลาย 5' ของโครโมโซมเชิงเส้นได้อย่างสมบูรณ์ เทโลเมียร์คือส่วนปลายของโครโมโซมที่เป็นดีเอ็นเอ-โปรตีนที่มีลำดับซ้ำๆ และเทโลเมอเรสคือเอนไซม์รีโบนิวคลีโอโปรตีนรีเวิร์สทรานสคริปเทสที่ช่วยยืดเทโลเมียร์เพื่อชดเชยการสูญเสียนี้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงการแก้ปัญหาเชิงโครงสร้างและเอนไซม์ในการจำลองปลายของโครโมโซมยูคาริโอตเชิงเส้น โดยกล่าวถึงปัญหาการจำลองปลายสายดีเอ็นเอที่เกิดขึ้นจากการกำจัดไพรเมอร์ที่ปลาย 5' ของสายดีเอ็นเอที่สังเคราะห์แบบไม่ต่อเนื่อง โครงสร้างซ้ำๆ ของเทโลเมียร์ การทำงานของเอนไซม์เทโลเมอเรสที่เป็นรีเวิร์สทรานสคริปเทส และผลที่ตามมาของการสั้นลงของเทโลเมียร์ต่อความสามารถในการจำลองแบบของเซลล์ การเชื่อมโยงที่กว้างขึ้นกับการสูงวัยและมะเร็งจะถูกกล่าวถึงในแง่ของความสำคัญเท่านั้น

Core questions

• เหตุใดเอนไซม์พอลิเมอเรสทั่วไปจึงไม่สามารถคัดลอกปลายสุดของโครโมโซมเชิงเส้นได้?
• โครงสร้างของเทโลเมียร์เป็นอย่างไร และป้องกันปลายโครโมโซมได้อย่างไร?
• เทโลเมอเรสเพิ่มลำดับซ้ำของเทโลเมียร์ได้อย่างไร และเหตุใดจึงใช้แม่แบบ RNA?
• ผลที่ตามมาคืออะไรเมื่อเทโลเมียร์สั้นเกินไป?

Key theories

ปัญหาการจำลองปลายสายดีเอ็นเอ

การกำจัดไพรเมอร์ RNA ที่ปลายสุดบนสายดีเอ็นเอที่สังเคราะห์แบบไม่ต่อเนื่องทำให้เกิดช่องว่างที่ไม่สามารถเติมได้ ดังนั้นหากไม่มีกลไกชดเชย โครโมโซมเชิงเส้นจะสั้นลงในทุกรอบการจำลองแบบ

เทโลเมอเรสในฐานะรีเวิร์สทรานสคริปเทสที่สร้างแม่แบบเอง

เทโลเมอเรสมีหน่วยย่อย RNA ของตัวเองเป็นแม่แบบและใช้กิจกรรมรีเวิร์สทรานสคริปเทสเพื่อเพิ่มลำดับซ้ำของเทโลเมียร์ที่ปลายโครโมโซม เพื่อเติมเต็มลำดับที่สูญเสียไปในระหว่างการจำลองแบบ

Mechanisms

บนสายดีเอ็นเอที่สังเคราะห์แบบไม่ต่อเนื่อง ไพรเมอร์ RNA ที่อยู่ปลายสุดไม่สามารถถูกแทนที่ด้วยดีเอ็นเอได้เมื่อถูกกำจัดออกไป ทำให้เกิดส่วนปลาย 3' ที่เป็นสายเดี่ยวสั้นๆ และมีการสูญเสียลำดับปลายสายสุทธิ เทโลเมียร์ช่วยลดการสูญเสียนี้ด้วยลำดับซ้ำๆ ที่เรียงต่อกันซึ่งถูกจับโดยโปรตีนป้องกันที่ช่วยป้องกันไม่ให้ปลายสายถูกอ่านว่าเป็นรอยขาด ในเซลล์ที่แสดงออกเทโลเมอเรส แม่แบบ RNA ภายในของเอนไซม์จะจับคู่เบสกับส่วนที่ยื่นออกมาและนำไปสู่การเพิ่มลำดับซ้ำๆ เพิ่มเติม หลังจากนั้นกลไกปกติจะเติมสายดีเอ็นเอที่เข้าคู่กัน ในกรณีที่ไม่มีเทโลเมอเรส เทโลเมียร์จะสั้นลงเรื่อยๆ

Clinical relevance

การสั้นลงของเทโลเมียร์จำกัดอายุการจำลองแบบของเซลล์ร่างกายหลายชนิด ในขณะที่การกลับมาทำงานของเทโลเมอเรสเป็นลักษณะทั่วไปของมะเร็ง การเชื่อมโยงเหล่านี้ถูกนำเสนอในฐานะความสำคัญทางชีววิทยา ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิกหรือการวินิจฉัย

History

แบล็กเบิร์นและคณะได้ระบุลักษณะของลำดับซ้ำของเทโลเมียร์ และไกรเดอร์กับแบล็กเบิร์นได้ระบุการทำงานของเทโลเมอเรสในปี 1985 ซึ่งร่วมกับการทำงานทางพันธุกรรมของซอสแทค ได้สร้างความเข้าใจว่าปลายโครโมโซมถูกรักษาไว้อย่างไร ซึ่งได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 2009

Key figures

• Elizabeth Blackburn
• Carol Greider
• Jack Szostak

Seminal works

• greider1985
• alberts2014

Frequently asked questions

เหตุใดโครโมโซมจึงสั้นลงทุกครั้งที่แบ่งเซลล์?

กลไกการจำลองแบบไม่สามารถแทนที่ไพรเมอร์สุดท้ายบนสายดีเอ็นเอที่สังเคราะห์แบบไม่ต่อเนื่องได้ ดังนั้นดีเอ็นเอส่วนปลายจำนวนเล็กน้อยจะสูญเสียไปในแต่ละรอบ เว้นแต่เทโลเมอเรสจะเติมเต็มให้

เทโลเมอเรสทำหน้าที่อะไร?

เป็นเอนไซม์ที่เพิ่มดีเอ็นเอเทโลเมียร์ที่มีลำดับซ้ำๆ ที่ปลายโครโมโซมโดยใช้ RNA ของตัวเองเป็นแม่แบบ เพื่อชดเชยการสูญเสียจากการจำลองปลายสายที่ไม่สมบูรณ์