กลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านไวรัสและสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์

ไวรัสเพิ่มจำนวนภายในเซลล์เจ้าบ้านโดยใช้กลไกส่วนใหญ่ของเซลล์เจ้าบ้าน ดังนั้นยาต้านไวรัสจึงต้องออกฤทธิ์ในขั้นตอนที่จำเพาะต่อไวรัสเพียงไม่กี่ขั้นตอน กลยุทธ์ที่โดดเด่นและเป็นกลยุทธ์แรกในประวัติศาสตร์คือสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์ (และนิวคลีโอไทด์): ซึ่งเป็นหน่วยโครงสร้างที่ถูกดัดแปลงที่เอนไซม์พอลิเมอเรสของไวรัสหรือที่ถูกกระตุ้นโดยไวรัสจะนำไปรวมเข้ากับกรดนิวคลีอิกที่กำลังสร้างขึ้น ทำให้การจำลองแบบหยุดชะงักหรือเสียหาย ยาต้านไวรัสอื่นๆ จะมุ่งเป้าไปที่เอนไซม์ที่ถูกเข้ารหัสโดยไวรัสและขั้นตอนการเข้าสู่เซลล์

Definition

สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์เป็นสารต้านไวรัสที่มีโครงสร้างคล้ายกับนิวคลีโอไซด์ธรรมชาติ ซึ่งหลังจากเกิดการเติมหมู่ฟอสเฟตภายในเซลล์ จะถูกเอนไซม์พอลิเมอเรสของไวรัสหรือที่ถูกกระตุ้นโดยไวรัสรวมเข้ากับกรดนิวคลีอิกของไวรัส ทำให้การยืดสายหยุดลงหรือการจำลองแบบบกพร่อง สารเหล่านี้เป็นหนึ่งในประเภทของกลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านไวรัสที่กว้างขึ้นซึ่งใช้ประโยชน์จากขั้นตอนที่จำเพาะต่อไวรัส

Scope

หัวข้อนี้อธิบายตรรกะทั่วไปของการเลือกออกฤทธิ์ของยาต้านไวรัส และเน้นที่สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์และนิวคลีโอไทด์ในฐานะกลไกที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ควบคู่ไปกับเป้าหมายหลักอื่นๆ (เอนไซม์โปรตีเอสของไวรัส, เอนไซม์พอลิเมอเรส, เอนไซม์นิวรามินิเดส และการเข้าสู่เซลล์) โดยใช้ตัวอย่างที่โดดเด่นเพื่อประกอบการอธิบาย หัวข้อนี้ไม่ได้ให้คำแนะนำในการเลือกยา การให้ยา หรือการรักษา ซึ่งอยู่นอกเหนือขอบเขตของเอกสารอ้างอิงเพื่อการศึกษานี้

Core questions

• เหตุใดความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะจึงเป็นเรื่องยากเป็นพิเศษสำหรับยาต้านไวรัส?
• สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์แยกแยะการจำลองแบบของไวรัสจากการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกของเซลล์เจ้าบ้านได้อย่างไร?
• นอกเหนือจากสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์แล้ว ยาต้านไวรัสมุ่งเป้าไปที่ขั้นตอนใดที่จำเพาะต่อไวรัสอีกบ้าง?

Key concepts

• การพึ่งพาเซลล์เจ้าบ้านของไวรัสและพื้นที่เป้าหมายที่จำกัด
• สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์และนิวคลีโอไทด์ในฐานะสารยับยั้งการยืดสาย
• การเติมหมู่ฟอสเฟตภายในเซลล์และการกระตุ้นแบบเลือกจำเพาะ
• เอนไซม์ที่ถูกเข้ารหัสโดยไวรัสเป็นเป้าหมาย (พอลิเมอเรส, โปรตีเอส, นิวรามินิเดส)
• สารยับยั้งการเข้าสู่เซลล์และการรวมตัว
• กลยุทธ์โปรดรักเพื่อปรับปรุงการนำส่งสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไทด์
• ความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะผ่านการกระตุ้นที่จำเพาะต่อไวรัส

Mechanisms

สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์หลายชนิดขึ้นอยู่กับการกระตุ้นแบบเลือกจำเพาะ: บางชนิดจะถูกเติมหมู่ฟอสเฟตให้อยู่ในรูปที่ออกฤทธิ์ได้โดยเอนไซม์ไคเนสที่ถูกเข้ารหัสโดยไวรัสเป็นหลัก ดังนั้นยาจึงมีความเข้มข้นในรูปของสารยับยั้งการยืดสายที่ออกฤทธิ์ได้ในเซลล์ที่ติดเชื้อเป็นหลัก เมื่อถูกเติมหมู่ฟอสเฟตสามหมู่แล้ว สารอะนาล็อกจะถูกจดจำโดยเอนไซม์พอลิเมอเรสของไวรัสและถูกรวมเข้ากับสายกรดนิวคลีอิกที่กำลังเติบโต เนื่องจากขาดคุณสมบัติทางเคมีที่จำเป็นสำหรับการสร้างพันธะถัดไป การยืดสายจึงหยุดลง หรือการจำลองแบบเสียหายในลักษณะอื่น สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไทด์จะให้หมู่ฟอสเฟตเพื่อข้ามขั้นตอนการกระตุ้นแรก และมักจะให้ในรูปของโปรดรักเพื่อช่วยในการนำส่งเข้าสู่เซลล์ ยาต้านไวรัสประเภทอื่นๆ ออกฤทธิ์ต่อเอนไซม์ที่ถูกเข้ารหัสโดยไวรัส (เอนไซม์โปรตีเอสที่ประมวลผลโปรตีนหลายหน่วยของไวรัส, เอนไซม์พอลิเมอเรส และเอนไซม์นิวรามินิเดสของไข้หวัดใหญ่) หรือขัดขวางการเข้าสู่เซลล์และการรวมตัวของไวรัส ในกลไกเหล่านี้ การเลือกออกฤทธิ์มาจากการมุ่งเป้าไปที่โปรตีนของไวรัสหรือขั้นตอนการกระตุ้นที่ขึ้นกับไวรัส แทนที่จะเป็นกระบวนการของเซลล์เจ้าบ้าน

Clinical relevance

กลไกเหล่านี้เป็นพื้นฐานของการรักษาโรคติดเชื้อเอชไอวี ไวรัสตับอักเสบ ไวรัสเริม และไข้หวัดใหญ่ เป็นต้น และการทำความเข้าใจกลไกเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการตีความผลการทดลองยาต้านไวรัสและรายงานการดื้อยา บทความนี้เป็นเอกสารอ้างอิงเพื่อการศึกษาเกี่ยวกับวิธีการทำงานของยาต้านไวรัส และไม่ได้แนะนำหรือกำหนดขนาดยาสำหรับการรักษาผู้ป่วยรายบุคคล

Epidemiology

การติดเชื้อไวรัสเรื้อรัง เช่น ที่เกิดจากเชื้อเอชไอวีและไวรัสตับอักเสบบีและซี ส่งผลกระทบต่อประชากรจำนวนมากทั่วโลก และการพัฒนายาอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์และยาต้านไวรัสที่ออกฤทธิ์จำเพาะอื่นๆ ได้เปลี่ยนแปลงแนวโน้มของการติดเชื้อเหล่านี้อย่างมาก

History

การบำบัดด้วยยาต้านไวรัสเริ่มต้นด้วยสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์ในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 ผลงานของ Gertrude Elion เกี่ยวกับสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์ที่ถูกกระตุ้นแบบเลือกจำเพาะถือเป็นก้าวสำคัญในช่วงแรก สาขาได้ขยายตัวผ่านสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์ที่ใช้ต้านไวรัสเอชไอวีและสารยับยั้งโปรตีเอสสำหรับเอชไอวี สารยับยั้งนิวรามินิเดสสำหรับไข้หวัดใหญ่ และต่อมาเป็นสารออกฤทธิ์โดยตรงสำหรับไวรัสตับอักเสบซี โดยมีบทความทบทวนโดย De Clercq ที่รวบรวมยาที่ได้รับการอนุมัติและเป้าหมายของยาเหล่านั้น

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์สามารถทำอันตรายต่อไวรัสได้อย่างไรโดยไม่เป็นพิษต่อการสังเคราะห์ DNA ของเซลล์เจ้าบ้านเอง?

การเลือกออกฤทธิ์มาจากการกระตุ้นหรือการจดจำที่จำเพาะ: สารอะนาล็อกบางชนิดจะถูกเติมหมู่ฟอสเฟตโดยเอนไซม์ที่ถูกเข้ารหัสโดยไวรัสเป็นหลัก และหลายชนิดจะถูกรวมเข้าโดยเอนไซม์พอลิเมอเรสของไวรัสได้ง่ายกว่าเอนไซม์พอลิเมอเรสของเซลล์เจ้าบ้านมาก ทำให้ผลกระทบที่เป็นพิษกระจุกตัวอยู่กับการจำลองแบบของไวรัส

ยาต้านไวรัสทุกชนิดเป็นสารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์หรือไม่?

ไม่ สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์และนิวคลีโอไทด์เป็นกลุ่มหลัก แต่ยาต้านไวรัสยังรวมถึงสารยับยั้งโปรตีเอส สารยับยั้งพอลิเมอเรสที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์ สารยับยั้งนิวรามินิเดส และสารยับยั้งการเข้าสู่เซลล์/การรวมตัว ซึ่งแต่ละชนิดมุ่งเป้าไปที่ขั้นตอนที่จำเพาะต่อไวรัสที่แตกต่างกัน