ประเภทของยาต้านไวรัสและกลไกการออกฤทธิ์

ยาต้านไวรัสถูกจัดกลุ่มตามขั้นตอนของวงจรการจำลองตัวเองของไวรัสที่ยาเข้าไปยับยั้ง ได้แก่ การจับและการเข้าสู่เซลล์, การจำลองจีโนม, การประมวลผลโพลีโปรตีน, การรวมเข้ากับจีโนมโฮสต์ หรือการปล่อยอนุภาคไวรัส เนื่องจากไวรัสใช้กลไกของเซลล์เจ้าบ้าน ยาแต่ละประเภทจึงถูกพิจารณาจากความสามารถในการเลือกเป้าหมายไวรัสโดยไม่ทำลายเซลล์เจ้าบ้าน ซึ่งเป็นพื้นฐานของดัชนีการรักษา (therapeutic index) ของยานั้นๆ

Definition

ประเภทของยาต้านไวรัสคือหมวดหมู่ของสารที่กำหนดโดยขั้นตอนการจำลองตัวเองของไวรัสและเป้าหมายระดับโมเลกุลที่ยาเข้าไปยับยั้ง เช่น เอนไซม์พอลิเมอเรสของไวรัส, โปรตีเอส, อินทิเกรต, ตัวรับการเข้าสู่เซลล์ หรือเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการปล่อยอนุภาคไวรัส โดยยาแต่ละประเภทจะมีกลไกการออกฤทธิ์ร่วมกันที่ยับยั้งการแพร่กระจายของไวรัส

Scope

หัวข้อนี้จะสำรวจกลไกหลักของยาต้านไวรัสและประเภทของยาที่ใช้ประโยชน์จากกลไกเหล่านั้น ได้แก่ สารยับยั้งการเข้าสู่เซลล์และการรวมตัว, สารยับยั้งเอนไซม์พอลิเมอเรสชนิดนิวคลีโอไซด์และไม่ใช่นิวคลีโอไซด์, สารยับยั้งโปรตีเอส, สารยับยั้งอินทิเกรต และสารยับยั้งนิวรามินิเดส (การปล่อยอนุภาคไวรัส) โดยจะอธิบายว่ายาแต่ละประเภททำงานอย่างไรในระดับโมเลกุล ทั้งนี้ ไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับการให้ยาหรือคำแนะนำในการสั่งยา

Core questions

• ขั้นตอนใดของการจำลองตัวเองของไวรัสที่เป็นเป้าหมายของยาได้?
• สารอะนาล็อกนิวคลีโอไซด์แตกต่างจากสารยับยั้งที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์อย่างไร?
• เหตุใดสารยับยั้งโปรตีเอสและอินทิเกรตจึงออกฤทธิ์ต่อต้านรีโทรไวรัสอย่างเอชไอวีได้?
• สารยับยั้งนิวรามินิเดสออกฤทธิ์ต่อต้านไข้หวัดใหญ่อย่างไร?
• อะไรเป็นตัวกำหนดความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะและดัชนีการรักษาของยาต้านไวรัส?

Key concepts

• วงจรการจำลองตัวเองของไวรัสในฐานะลำดับของเป้าหมายยา
• สารยับยั้งการเข้าสู่เซลล์และการรวมตัว
• สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์และนิวคลีโอไทด์
• สารยับยั้งเอนไซม์พอลิเมอเรสที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์
• สารยับยั้งโปรตีเอสของไวรัส
• สารยับยั้งการถ่ายโอนสายอินทิเกรต
• สารยับยั้งนิวรามินิเดส (การปล่อยอนุภาคไวรัส)
• ความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะและดัชนีการรักษา

Mechanisms

ยาแต่ละประเภทจะขัดขวางขั้นตอนที่แตกต่างกัน สารยับยั้งการเข้าสู่เซลล์และการรวมตัวจะขัดขวางการจับกับเซลล์เจ้าบ้านหรือการรวมตัวกับเซลล์เจ้าบ้าน สารอะนาล็อกของนิวคลีโอไซด์และนิวคลีโอไทด์จะถูกรวมเข้ากับจีโนมของไวรัสที่กำลังเติบโตโดยเอนไซม์พอลิเมอเรสของไวรัส ทำให้เกิดการสิ้นสุดสายหรือการกลายพันธุ์ที่ร้ายแรง; สารยับยั้งที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์จะจับกับเอนไซม์พอลิเมอเรสแบบอัลโลสเตอริก สารยับยั้งโปรตีเอสจะป้องกันการตัดโพลีโปรตีนของไวรัสออกเป็นหน่วยที่ทำงานได้ และสารยับยั้งอินทิเกรตจะหยุดยั้งดีเอ็นเอของรีโทรไวรัสไม่ให้แทรกเข้าสู่โครมาตินของเซลล์เจ้าบ้าน ซึ่งทั้งสองกลไกนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการรักษาเอชไอวี ดังที่ Arts และ Hazuda (2012) ได้ทบทวนไว้ สารยับยั้งนิวรามินิเดสจะป้องกันการปล่อยอนุภาคไวรัสไข้หวัดใหญ่รุ่นลูก ซึ่งเป็นกลไกของโอเซลทามิเวียร์ที่ Nicholson et al. (2000) ได้ทดสอบไว้ De Clercq และ Li (2016) ได้จัดหมวดหมู่ยาเหล่านี้ตลอดห้าทศวรรษของยาที่ได้รับการอนุมัติ และยาเรมเดซิเวียร์ซึ่งเป็นสารยับยั้งพอลิเมอเรสที่ Beigel et al. (2020) ได้ศึกษาไว้ เป็นตัวอย่างของกลยุทธ์อะนาล็อกนิวคลีโอไทด์ที่นำมาใช้กับไวรัสชนิดใหม่

Clinical relevance

การทราบประเภทของยาจะช่วยทำนายขอบเขตการออกฤทธิ์, กลไกการดื้อยาที่อาจเกิดขึ้น และวิธีการใช้ยาร่วมกับยาอื่น ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการจัดประเภทตามกลไกจึงเป็นพื้นฐานของการใช้ยาต้านไวรัสอย่างมีเหตุผล ข้อมูลนี้จะอธิบายว่ายาแต่ละประเภทออกฤทธิ์อย่างไรและแสดงให้เห็นถึงผลของยาในการทดลองต่างๆ แต่ไม่ใช่แนวทางในการเลือกหรือกำหนดขนาดยาเฉพาะเจาะจงใดๆ

History

เคมีบำบัดต้านไวรัสเริ่มต้นขึ้นในทศวรรษ 1960 ด้วยสารอะนาล็อกนิวคลีโอไซด์ยุคแรก และพัฒนาขึ้นในช่วงยุคเอชไอวี เมื่อการใช้ยาสูตรรวมของสารยับยั้งเอนไซม์รีเวิร์สทรานสคริปเทส, โปรตีเอส และต่อมาคืออินทิเกรต ได้เปลี่ยนแปลงการพยากรณ์โรค ดังที่ Arts และ Hazuda (2012) ได้เล่าไว้ De Clercq และ Li (2016) ได้ติดตามเส้นทางการพัฒนาของยาต้านไวรัสที่ได้รับการอนุมัติในวงกว้าง และการนำยาเรมเดซิเวียร์มาใช้ใหม่เพื่อรักษา COVID-19 อย่างรวดเร็ว (Beigel et al., 2020) ได้ขยายขอบเขตของสารยับยั้งพอลิเมอเรสไปสู่ภัยคุกคามที่เกิดขึ้นใหม่

Key figures

• Erik De Clercq

Seminal works

• declercq-li-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

ประเภทของยาต้านไวรัสถูกกำหนดอย่างไร?

ถูกกำหนดโดยขั้นตอนของวงจรชีวิตของไวรัสและเป้าหมายระดับโมเลกุลที่ยาเข้าไปยับยั้ง เช่น เอนไซม์พอลิเมอเรสของไวรัส, โปรตีเอส, อินทิเกรต หรือเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการปล่อยอนุภาคไวรัส ดังนั้นยาในประเภทเดียวกันจึงมีกลไกการออกฤทธิ์ร่วมกัน

เหตุใดประเภทของยาต้านไวรัสจึงมีน้อยกว่าประเภทของยาปฏิชีวนะ?

ไวรัสจำลองตัวเองโดยใช้กลไกของเซลล์เจ้าบ้าน ทำให้มีเป้าหมายเฉพาะของไวรัสที่สามารถโจมตีได้โดยไม่ทำลายเซลล์เจ้าบ้านน้อยลง ซึ่งจำกัดจำนวนประเภทของยาที่มีความเป็นพิษแบบเลือกจำเพาะ