สารต้านไวรัสและการพัฒนาวัคซีน

สารต้านไวรัสและการพัฒนาวัคซีนเป็นสองส่วนเสริมที่สำคัญในการต่อสู้กับโรคติดเชื้อไวรัส: สารต้านไวรัสเป็นยาที่ยับยั้งการติดเชื้อที่เกิดขึ้นแล้วโดยการขัดขวางขั้นตอนในวงจรการจำลองตัวเองของไวรัส ในขณะที่วัคซีนจะเตรียมระบบภูมิคุ้มกันล่วงหน้าเพื่อป้องกันหรือลดความรุนแรงของการติดเชื้อในอนาคต ทั้งสองสิ่งนี้ได้นำความรู้ด้านอณูชีววิทยาของไวรัสและภูมิคุ้มกันวิทยามาประยุกต์ใช้เป็นเครื่องมือในการป้องกันและรักษาโรคติดเชื้อไวรัส

Definition

สารต้านไวรัสคือสารที่ยับยั้งการจำลองตัวเองของไวรัสเพื่อรักษาหรือยับยั้งการติดเชื้อ และการพัฒนาวัคซีนคือวิทยาศาสตร์ของการออกแบบและประเมินอิมมูโนเจนที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันป้องกันไวรัส โดยครอบคลุมถึงการค้นพบ กลไก การประเมิน และข้อจำกัดของทั้งสองอย่าง

Scope

ส่วนนี้จะสำรวจวิธีการป้องกันและรักษาการติดเชื้อไวรัสในระดับประชากรและระดับห้องปฏิบัติการ ครอบคลุมถึงยาต้านไวรัสหลักและเป้าหมายของยา แพลตฟอร์มวัคซีนหลักและเหตุผลเบื้องหลังการออกแบบ วิธีการวัดภูมิคุ้มกันและประสิทธิภาพ เหตุผลที่ไวรัสเกิดการดื้อยา และการเพิ่มขึ้นของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่ใช้แอนติบอดี นี่คือภาพรวมเชิงอ้างอิงและการศึกษาเกี่ยวกับกลไกและหลักฐาน ไม่ใช่แนวทางการรักษาทางคลินิก

Sub-topics

• ประเภทของยาต้านไวรัสและกลไกการออกฤทธิ์
• โมโนโคลนอลแอนติบอดีและภูมิคุ้มกันบำบัดในโรคไวรัส
• ภูมิคุ้มกันของวัคซีน ประสิทธิผล และความปลอดภัย
• ประเภทของวัคซีนและการออกแบบวัคซีนอย่างมีเหตุผล
• การดื้อยาและการหลบหนีของไวรัสจากยาต้านไวรัส

Core questions

• ขั้นตอนใดในวงจรการจำลองตัวเองของไวรัสที่สามารถใช้ยาได้ และสารที่ได้มีความจำเพาะเจาะจงเพียงใด?
• มีแพลตฟอร์มวัคซีนประเภทใดบ้าง และการเลือกแพลตฟอร์มส่งผลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่กระตุ้นได้อย่างไร?
• ภูมิคุ้มกันป้องกันถูกวัดปริมาณอย่างไร และอะไรคือตัวบ่งชี้การป้องกัน?
• ทำไมและอย่างไรที่ไวรัสจึงเกิดการดื้อต่อยาต้านไวรัส และจะจำกัดการดื้อยาได้อย่างไร?
• แอนติบอดีที่ให้แบบพาสซีฟ (passively administered antibodies) และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน (immunotherapy) มีบทบาทอย่างไรเมื่อเทียบกับยาและวัคซีน?

Key concepts

• วงจรการจำลองตัวเองของไวรัสในฐานะชุดเป้าหมายของยา
• ความเป็นพิษแบบเลือกสรร (selective toxicity) และดัชนีการรักษา (therapeutic index)
• การสร้างภูมิคุ้มกันแบบก่อเอง (active immunization) เทียบกับการสร้างภูมิคุ้มกันแบบรับมา (passive immunization)
• แพลตฟอร์มวัคซีน (เชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์, เชื้อตาย, ชนิดย่อย, เวกเตอร์ไวรัส, กรดนิวคลีอิก)
• การสร้างภูมิคุ้มกัน (immunogenicity), ประสิทธิภาพ (efficacy) และประสิทธิผล (effectiveness)
• ตัวบ่งชี้การป้องกัน (correlate of protection)
• การดื้อยาต้านไวรัสและการหลบหนีของไวรัส (viral escape)
• โมโนโคลนอลแอนติบอดีชนิดลบล้างฤทธิ์ (neutralizing monoclonal antibodies)

Mechanisms

สารต้านไวรัสออกฤทธิ์โดยการจับกับโปรตีนของไวรัสหรือโปรตีนของโฮสต์ที่จำเป็นต่อการจำลองตัวเอง เช่น ตัวรับการเข้าสู่เซลล์ (entry receptors), เอนไซม์พอลิเมอเรส (polymerases), เอนไซม์โปรตีเอส (proteases), เอนไซม์อินทิเกรส (integrases) หรือเอนไซม์ปล่อยไวรัส (release enzymes) เพื่อให้วงจรหยุดชะงัก การเลือกออกฤทธิ์ต่อกระบวนการของไวรัสมากกว่ากระบวนการของโฮสต์เป็นตัวกำหนดความทนทานต่อยา De Clercq และ Li (2016) ได้จัดทำรายการยาที่ได้รับการอนุมัติในช่วงห้าทศวรรษที่ผ่านมาตามกลไกเหล่านี้ ในทางกลับกัน วัคซีนจะนำเสนอแอนติเจนของไวรัสต่อระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว (adaptive immune system) เพื่อสร้างเซลล์เมมโมรีบี (memory B cells) และทีเซลล์ (T cells) โดยแพลตฟอร์ม (เช่น วัคซีนเชื้อเป็น, เชื้อตาย, ชนิดย่อย, เวกเตอร์ไวรัส หรือ mRNA/DNA) จะควบคุมขนาดและคุณภาพของการตอบสนองนั้น ดังที่ Pollard และ Bijker (2020) ได้ทบทวนไว้ การป้องกันจะเกิดขึ้นหรือไม่นั้นจะถูกตัดสินโดยเทียบกับตัวบ่งชี้การป้องกัน (correlate of protection) ซึ่งมักจะเป็นระดับแอนติบอดีชนิดลบล้างฤทธิ์ (neutralizing-antibody titre) (Plotkin, 2010) การทดลองแบบสุ่มขนาดใหญ่ เช่น การทดลองวัคซีน mRNA BNT162b2 (Polack et al., 2020) และยาเรมเดซิเวียร์ (remdesivir) (Beigel et al., 2020) แสดงให้เห็นว่ากลไกเหล่านี้ได้รับการยืนยันในมนุษย์ได้อย่างไร

Clinical relevance

สารและแพลตฟอร์มที่อธิบายไว้ในที่นี้เป็นรากฐานสำคัญของการป้องกันและดูแลโรคติดเชื้อสมัยใหม่ ตั้งแต่การสร้างภูมิคุ้มกันในวัยเด็กไปจนถึงการจัดการเอชไอวี ไวรัสตับอักเสบ ไวรัสเริม ไข้หวัดใหญ่ และไวรัสอุบัติใหม่ ข้อมูลนี้จะอธิบายว่าเครื่องมือเหล่านี้ทำงานอย่างไรและประโยชน์ของมันได้รับการยืนยันด้วยหลักฐานอย่างไร โดยไม่ได้ให้ข้อมูลปริมาณยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล ซึ่งเป็นหน้าที่ของแพทย์และแนวทางปฏิบัติทางคลินิกปัจจุบัน

Epidemiology

การฉีดวัคซีนได้นำไปสู่การลดลงอย่างมากของภาระโรคติดเชื้อไวรัสในอดีต รวมถึงการกำจัดโรคฝีดาษและการลดลงอย่างรวดเร็วของโรคหัด โปลิโอ และไวรัสตับอักเสบบี ในขณะที่ยาต้านไวรัสได้เปลี่ยนสภาพของโรคต่างๆ เช่น เอชไอวี จากโรคที่ถึงแก่ชีวิตไปสู่โรคที่สามารถจัดการได้เรื้อรัง การนำวัคซีนและยาต้านไวรัสโควิด-19 มาใช้ในปี 2020-2021 ด้วยความเร็วที่ไม่เคยมีมาก่อน (Polack et al., 2020; Beigel et al., 2020) ได้เปลี่ยนความคาดหวังสำหรับการพัฒนามาตรการรับมืออย่างรวดเร็ว

History

วิทยาการวัคซีนมีมาก่อนวิทยาไวรัส โดยเริ่มจากการปลูกฝีป้องกันไข้ทรพิษของเจนเนอร์ แต่ยุคโมเลกุลของการออกแบบยาต้านไวรัสอย่างมีเหตุผลเกิดขึ้นหลังจากการอธิบายวงจรการจำลองตัวเองของไวรัสในช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ยี่สิบ De Clercq และ Li (2016) ได้ติดตามยาต้านไวรัสที่ได้รับการอนุมัติตั้งแต่ทศวรรษ 1960 เป็นต้นมา ในขณะที่วิทยาศาสตร์วัคซีนได้เปลี่ยนจากการเตรียมเชื้อก่อโรคทั้งตัวไปสู่หน่วยย่อย และล่าสุดคือแพลตฟอร์มกรดนิวคลีอิก ซึ่งสรุปโดย Pollard และ Bijker (2020)

Key figures

• Erik De Clercq
• Stanley Plotkin
• Andrew Pollard

Seminal works

• declercq-li-2016
• pollard-bijker-2020
• plotkin-2010

Frequently asked questions

ยาต้านไวรัสกับวัคซีนแตกต่างกันอย่างไร?

ยาต้านไวรัสเป็นยาที่ยับยั้งไวรัสที่กำลังจำลองตัวเองอยู่ในร่างกายโดยการขัดขวางขั้นตอนในวงจรชีวิตของไวรัส ในขณะที่วัคซีนจะให้ก่อนการติดเชื้อเพื่อฝึกระบบภูมิคุ้มกัน เพื่อให้การสัมผัสเชื้อในภายหลังได้รับการป้องกันหรือมีความรุนแรงน้อยลง

ทำไมยาต้านไวรัสจึงพัฒนายากกว่ายาปฏิชีวนะ?

ไวรัสจำลองตัวเองโดยใช้กลไกของเซลล์เจ้าบ้าน ดังนั้นจึงมีเป้าหมายที่เป็นเอกลักษณ์ของไวรัสให้โจมตีน้อยกว่าโดยไม่ทำอันตรายต่อเซลล์เจ้าบ้าน ซึ่งทำให้การบรรลุความเป็นพิษแบบเลือกสรรทำได้ยากกว่าเมื่อเทียบกับแบคทีเรียหลายชนิด