การส่งสัญญาณความเครียดออกซิเดชัน

การส่งสัญญาณความเครียดออกซิเดชันอธิบายว่าเซลล์รับรู้และตอบสนองต่อสารออกซิไดซ์เชิงรุก (ROS) ได้อย่างไร ในระดับต่ำที่ควบคุมได้ ROS ทำหน้าที่เป็นสารส่งสัญญาณที่ออกซิไดซ์ซีสเตอีนของโปรตีนบางชนิดแบบผันกลับได้ เมื่อการผลิต ROS มีมากกว่าการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ ความเครียดออกซิเดชันที่เกิดขึ้นจะทำลายไขมัน โปรตีน และ DNA และกระตุ้นโปรแกรมการถอดรหัสเพื่อป้องกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระ KEAP1-Nrf2

Definition

การส่งสัญญาณความเครียดออกซิเดชันคือการส่งสัญญาณตามรีดอกซ์ซึ่งสารออกซิไดซ์เชิงรุกออกซิไดซ์ซีสเตอีนของเซ็นเซอร์แบบผันกลับได้เพื่อส่งสัญญาณ และซึ่งความไม่สมดุลที่เอื้อต่อสารออกซิไดซ์มากกว่าสารต้านอนุมูลอิสระจะกระตุ้นโปรแกรมป้องกัน — ส่วนใหญ่คือวิถี KEAP1-Nrf2 — เพื่อฟื้นฟูภาวะสมดุลรีดอกซ์ หรือหากถูกครอบงำ จะมีส่วนทำให้เกิดความเสียหายต่อโมเลกุลขนาดใหญ่

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมบทบาทคู่ของ ROS ทั้งในฐานะโมเลกุลส่งสัญญาณและสารทำลาย เคมีของซีสเตอีนที่ไวต่อรีดอกซ์ซึ่งเป็นพื้นฐานของการส่งสัญญาณรีดอกซ์ และการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระ KEAP1-Nrf2 ที่ป้องกันความเครียดออกซิเดชัน เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกภายในการส่งสัญญาณการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ และไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• สารออกซิไดซ์เชิงรุกสามารถทำหน้าที่เป็นสัญญาณเฉพาะได้อย่างไร แทนที่จะเป็นเพียงความเสียหายที่ไม่เลือกปฏิบัติ?
• อะไรคือสิ่งที่แยกแยะการส่งสัญญาณรีดอกซ์ทางสรีรวิทยาออกจากความเครียดออกซิเดชันทางพยาธิวิทยา?
• ระบบ KEAP1-Nrf2 รับรู้สารออกซิไดซ์และสร้างการตอบสนองการถอดรหัสของสารต้านอนุมูลอิสระได้อย่างไร?

Key concepts

• สารออกซิไดซ์เชิงรุก (ROS)
• ภาวะสมดุลรีดอกซ์และการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ
• การออกซิเดชันของซีสเตอีนแบบผันกลับได้
• วิถี KEAP1-Nrf2-ARE
• ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในฐานะโมเลกุลส่งสัญญาณ
• ROS จากไมโทคอนเดรีย
• ความเสียหายจากออกซิเดชันต่อโมเลกุลขนาดใหญ่

Key theories

การส่งสัญญาณรีดอกซ์ผ่านการออกซิเดชันของซีสเตอีนแบบผันกลับได้

มุมมองที่ว่าไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และสารออกซิไดซ์ที่เกี่ยวข้องส่งสัญญาณเฉพาะโดยการออกซิไดซ์หมู่ซีสเตอีนที่ทำปฏิกิริยาบนโปรตีนเป้าหมายแบบผันกลับได้ ซึ่งเปลี่ยนกิจกรรมของพวกมัน ดังนั้น ROS จึงทำหน้าที่เป็นสารส่งสัญญาณตัวที่สองภายในช่วงทางสรีรวิทยาที่ควบคุมได้

การตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระ KEAP1-Nrf2

แบบจำลองที่การปรับเปลี่ยนซีสเตอีนของเซ็นเซอร์บน KEAP1 โดยสารออกซิไดซ์หรืออิเล็กโทรไฟล์จะปล่อยปัจจัยการถอดรหัส Nrf2 ออกจากการย่อยสลาย ทำให้สามารถกระตุ้นยีนต้านอนุมูลอิสระและล้างพิษที่ปกป้องเซลล์ได้

Mechanisms

สารออกซิไดซ์เชิงรุก ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการหายใจของไมโทคอนเดรียและ NADPH ออกซิเดส สามารถทำปฏิกิริยากับหมู่ไทออลของซีสเตอีนที่มี pKa ต่ำบนโปรตีนเป้าหมาย ก่อตัวเป็นกรดซัลฟีนิกและไดซัลไฟด์แบบผันกลับได้ซึ่งเปลี่ยนกิจกรรมของโปรตีน นี่คือพื้นฐานทางเคมีของการส่งสัญญาณรีดอกซ์ เซ็นเซอร์ป้องกันหลักคือ KEAP1 ซึ่งเป็นอะแดปเตอร์สำหรับ E3 ยูบิควิตินไลเกสที่ปกติจะกำหนดเป้าหมายปัจจัยการถอดรหัส Nrf2 เพื่อการย่อยสลาย การปรับเปลี่ยน KEAP1 เซ็นเซอร์ซีสเตอีนโดยสารออกซิไดซ์หรืออิเล็กโทรไฟล์จะขัดขวางการย่อยสลายนี้ ทำให้ Nrf2 สะสม เข้าสู่นิวเคลียส และกระตุ้นยีนตอบสนองต่อสารต้านอนุมูลอิสระที่เข้ารหัสเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระและโปรตีนล้างพิษ เมื่อ ROS เกินความสามารถในการบัฟเฟอร์ของระบบเหล่านี้ ความเสียหายจากออกซิเดชันจะสะสมในไขมัน โปรตีน และ DNA

Clinical relevance

ความเครียดออกซิเดชันเกี่ยวข้องกับความชรา ความเสื่อมของระบบประสาท โรคหัวใจและหลอดเลือดและเมตาบอลิซึม และมะเร็ง ซึ่งความผิดปกติของไมโทคอนเดรียหรือการอักเสบเรื้อรังเพิ่ม ROS และการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระจะถูกกระตุ้น เนื้อหานี้อธิบายกลไกการส่งสัญญาณเพื่อชี้แจงชีววิทยาดังกล่าว ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาของแต่ละบุคคล และไม่รับรองการเสริมสารต้านอนุมูลอิสระ

History

แนวคิดของความเครียดออกซิเดชันในฐานะความไม่สมดุลระหว่างสารออกซิไดซ์และสารต้านอนุมูลอิสระถูกนำเสนอในทศวรรษ 1980 งานวิจัยต่อมาตระหนักว่าสารออกซิไดซ์เชิงรุกไม่เพียงแต่เป็นผลพลอยได้ที่ก่อให้เกิดความเสียหายเท่านั้น แต่ยังเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณทางสรีรวิทยาที่ทำงานผ่านการออกซิเดชันของซีสเตอีนแบบผันกลับได้ และการค้นพบระบบ KEAP1-Nrf2 ได้ให้การป้องกันหลักที่สามารถกระตุ้นได้ต่อความเครียดจากออกซิเดชันและอิเล็กโทรไฟล์

Key figures

• Helmut Sies
• Navdeep S. Chandel
• Masayuki Yamamoto
• John D. Hayes

Seminal works

• schieber-2014
• tebay-2015

Frequently asked questions

สารออกซิไดซ์เชิงรุกเป็นอันตรายเสมอไปหรือไม่?

ไม่ ในระดับต่ำที่ควบคุมได้ ROS เช่น ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณโดยการออกซิไดซ์ซีสเตอีนของโปรตีนบางชนิดแบบผันกลับได้ อันตรายส่วนใหญ่เกิดขึ้นเมื่อการผลิต ROS มีมากกว่าการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ

เซลล์ป้องกันความเครียดออกซิเดชันได้อย่างไร?

การป้องกันที่สำคัญที่สามารถกระตุ้นได้คือวิถี KEAP1-Nrf2: สารออกซิไดซ์ปรับเปลี่ยน KEAP1 ซึ่งปล่อยปัจจัยการถอดรหัส Nrf2 เพื่อเปิดยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระและล้างพิษ