แทกเซน: แพคลิแทกเซลและโดซีแทกเซล

แทกเซนเป็นสารต้านมะเร็ง โดยแพคลิแทกเซลเดิมถูกแยกได้จากต้นยิวแปซิฟิก (Taxus brevifolia) ซึ่งจะจับกับไมโครทิวบูลและทำให้ไมโครทิวบูลคงตัว แตกต่างจากวินคาอัลคาลอยด์ที่ทำให้ไมโครทิวบูลไม่คงตัว แทกเซนจะตรึงไมโครทิวบูลไว้กับที่ ซึ่งจะยับยั้งพลวัตที่สปินเดิลไมโทซิสต้องการและหยุดการแบ่งเซลล์

Definition

แทกเซนเป็นยาต้านมะเร็งที่ทำให้ไมโครทิวบูลคงตัว โดยจะจับกับตำแหน่งแทกเซนบนเบต้า-ทูบูลิน ส่งเสริมและทำให้การประกอบตัวของไมโครทิวบูลคงที่ ยับยั้งพลวัตของไมโครทิวบูล และด้วยเหตุนี้จึงยับยั้งเซลล์ในระยะไมโทซิส

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมกลไกของแทกเซนในการทำให้ไมโครทิวบูลคงตัว สารสำคัญสองชนิดคือแพคลิแทกเซลและโดซีแทกเซล รวมถึงความเป็นพิษที่จำเพาะ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งปลายประสาทอักเสบและไขกระดูกถูกกด) และข้อควรพิจารณาเกี่ยวกับภาวะภูมิไวเกินที่เกิดจากยากลุ่มนี้ เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไกและเภสัชวิทยา ไม่ใช่คู่มือการสั่งยา

Core questions

• การจับของแทกเซนทำให้ไมโครทิวบูลคงตัวได้อย่างไร และเหตุใดการทำให้ไมโครทิวบูลคงตัวจึงยังคงฆ่าเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวได้?
• แพคลิแทกเซลและโดซีแทกเซลมีความสัมพันธ์กันอย่างไรในฐานะสมาชิกของยากลุ่มเดียวกัน?
• เหตุใดแทกเซนจึงมีอาการปลายประสาทอักเสบร่วมกับวินคาอัลคาลอยด์ ทั้งที่มีผลตรงข้ามกับมวลโพลีเมอร์ของไมโครทิวบูล?
• อะไรคือพื้นฐานของภาวะภูมิไวเกินและการดื้อยาแทกเซน?

Key concepts

• ตำแหน่งการจับของแทกเซนบนเบต้า-ทูบูลิน
• การทำให้ไมโครทิวบูลคงตัว (ยับยั้งการสลายตัว)
• การยับยั้งพลวัตของไมโครทิวบูล
• การหยุดไมโทซิสผ่านจุดตรวจสอบการประกอบสปินเดิล
• แพคลิแทกเซลเทียบกับโดซีแทกเซล
• ปลายประสาทอักเสบและไขกระดูกถูกกด
• ภาวะภูมิไวเกินที่เกี่ยวข้องกับสารช่วยละลายในสูตรยา

Mechanisms

แทกเซนจะจับกับตำแหน่งบนเบต้า-ทูบูลินและส่งเสริมการประกอบตัวของไมโครทิวบูลในขณะที่ยับยั้งการแยกตัว ทำให้โพลีเมอร์มีความเสถียรเพิ่มขึ้น (Schiff, Fant, & Horwitz, 1979) แม้ว่ากลไกนี้จะตรงข้ามกับวินคาอัลคาลอยด์ที่ทำให้เกิดการสลายโพลีเมอร์ในแง่ของมวลโพลีเมอร์ แต่ผลลัพธ์โดยหลักการแล้วเหมือนกัน: ความไม่เสถียรแบบพลวัตที่ไมโครทิวบูลของสปินเดิลต้องการจะถูกยับยั้ง โครโมโซมไม่สามารถแยกตัวได้ และจุดตรวจสอบการประกอบสปินเดิลจะยับยั้งเซลล์ในระยะไมโทซิส ซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ (Jordan & Wilson, 2004) แพคลิแทกเซลและโดซีแทกเซลเป็นแทกเซนหลักสองชนิด เช่นเดียวกับวินคาอัลคาลอยด์ การออกฤทธิ์ต่อไมโครทิวบูลของเซลล์ประสาทมีส่วนทำให้เกิดปลายประสาทอักเสบ และยากลุ่มนี้ยังเกี่ยวข้องกับการกดไขกระดูก และสำหรับบางสูตรยา อาจเกิดปฏิกิริยาภูมิไวเกินที่เชื่อมโยงกับสารช่วยละลาย (Rowinsky & Donehower, 1995)

Clinical relevance

แทกเซนเป็นยาต้านเซลล์มะเร็งที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในมะเร็งหลายชนิด และกลไกการทำให้คงตัวของมันอธิบายได้ทั้งฤทธิ์ต้านเนื้องอกและอาการปลายประสาทอักเสบที่จำเพาะ บทความนี้อธิบายกลไก สมาชิกในกลุ่มยา และรูปแบบความเป็นพิษในระดับอ้างอิง ไม่ได้ให้ข้อมูลการให้ยา โปรโตคอลการให้ยาเตรียม หรือการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการดูแลผู้ป่วยมะเร็งโดยผู้เชี่ยวชาญ

Evidence & guidelines

ข้อมูลกลไกและเภสัชวิทยาอ้างอิงจากการแสดงให้เห็นการออกฤทธิ์ของแทกเซนครั้งแรก และจากการทบทวนทางคลินิกและชีววิทยาของเซลล์ที่น่าเชื่อถือ (Schiff et al., 1979; Jordan & Wilson, 2004; Rowinsky & Donehower, 1995) การใช้ทางคลินิก การให้ยาเตรียม และการติดตามสำหรับแทกเซนเฉพาะชนิดเป็นไปตามแนวทางการรักษามะเร็งซึ่งอยู่นอกขอบเขตของหัวข้อนี้

History

แพคลิแทกเซล (แทกซอล) ถูกแยกได้จากเปลือกของต้นยิวแปซิฟิกและมีการรายงานโครงสร้างในปี 1971 (Wani et al., 1971); การค้นพบว่ามันออกฤทธิ์โดยการส่งเสริมและทำให้การประกอบตัวของไมโครทิวบูลคงที่ ซึ่งรายงานโดย Schiff, Fant, และ Horwitz ในปี 1979 ได้เปิดเผยกลไกใหม่ที่แตกต่างจากอัลคาลอยด์ที่ทำให้ไม่คงตัว และทำให้แทกเซนเป็นยากลุ่มสำคัญ (Schiff et al., 1979)

Key figures

• Susan Band Horwitz
• Peter B. Schiff
• Monroe E. Wall
• Mansukh C. Wani
• Eric K. Rowinsky

Seminal works

• schiff-1979
• wani-1971
• jordan-wilson-2004

Frequently asked questions

หากแทกเซนทำให้ไมโครทิวบูลคงตัวและวินคาอัลคาลอยด์ทำให้ไม่คงตัว เหตุใดทั้งสองจึงยับยั้งเซลล์ในระยะไมโทซิสได้?

ทั้งสองชนิดทำให้ไมโครทิวบูลเบี่ยงเบนไปจากความไม่เสถียรแบบพลวัตปกติที่สปินเดิลไมโทซิสต้องการ ไม่ว่าโพลีเมอร์จะถูกทำให้คงตัวมากเกินไปหรือไม่คงตัว โครโมโซมก็ไม่สามารถแยกตัวได้อย่างเหมาะสม และจุดตรวจสอบการประกอบสปินเดิลจะยับยั้งเซลล์ในระยะไมโทซิส

แพคลิแทกเซลและโดซีแทกเซลคืออะไร?

เป็นยาแทกเซนหลักสองชนิด แพคลิแทกเซลเป็นชนิดแรกที่แยกได้จากต้นยิวแปซิฟิก และโดซีแทกเซลเป็นแทกเซนกึ่งสังเคราะห์ที่เกี่ยวข้อง ทั้งสองออกฤทธิ์โดยการทำให้ไมโครทิวบูลคงตัว